使用藥物的時(shí)候總是要注意各個(gè)方面的問(wèn)題，那么，磷酸氟達(dá)拉濱片的藥代動(dòng)力學(xué)如何？

磷酸氟達(dá)拉濱片的藥代動(dòng)力學(xué)：

雖然2F－ara－ATP作用機(jī)制仍然不清楚，推測(cè)其對(duì)于DNA.RNA和蛋白質(zhì)合成的作用可抑制DNA的合成從而抑制細(xì)胞的生長(zhǎng)。另外，體外研究表明，CLL細(xì)胞接觸2F－ara－A可觸發(fā)DNA斷裂和凋亡的細(xì)胞死亡特征。

本品尚缺乏在中國(guó)人體藥代研究資料。

氟達(dá)拉濱（2F－ara－A）血漿和尿液藥代動(dòng)力學(xué)

迄今已對(duì)靜脈快速推注、短時(shí)間輸注及繼之連續(xù)靜脈輸注和口服磷酸氟達(dá)拉濱（2F－ara－AMP）后氟達(dá)拉濱（2F－ara－A）的藥代動(dòng)力學(xué)進(jìn)行了研究。2F－ara－A在CLL和Lg－NHL患者中顯示出相似的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)。

在腫瘤患者中，沒(méi)有發(fā)現(xiàn)2F－ara－A藥代動(dòng)力學(xué)和治療療效之間存在明確的相關(guān)性。出現(xiàn)的中性白細(xì)胞減少癥和紅細(xì)胞壓積改變提示，磷酸氟達(dá)拉濱抑制造血的細(xì)胞毒性呈劑量依賴性。

·分布和代謝

2F－ara－AMP是氟達(dá)拉濱（2F－ara－A）的水溶性前體藥物，在人體內(nèi)可以被快速定量地脫磷酸化為核苷酸2F－ara－A。另外一種代謝產(chǎn)物2F－ara－次黃嘌呤是調(diào)察到的狗的主要代謝產(chǎn)物，而在人體中僅僅觀測(cè)到微量。

通過(guò)2F－ara－A藥代動(dòng)力學(xué)研究之間的比較得出，2F－ara－A平均血漿總清除率（CL）是79ml/min/m[sup]2[/sup]（2.2ml/min/kg），平均分布容積（Vss）是83l/m[sup]2[/sup]（2.4l/kg），個(gè)體間的數(shù)據(jù)差異很大。靜脈注射以及口服磷酸氟達(dá)拉濱后，2F－ara－A血漿濃度和血漿濃度時(shí)間曲線下面積（AUC）增加均與藥物劑量呈線性關(guān)系，而半衰期、血漿清除率和分布容積保持不變，盡管藥物劑量呈線性關(guān)系。

口服磷酸福達(dá)拉濱后，2F－ara－A血漿濃度在用藥后1-2小時(shí)出現(xiàn)，可大約達(dá)到靜脈用藥時(shí)輸注末血藥濃度的20-30%。在單次或重復(fù)用藥后2F－ara－A的平均系統(tǒng)生物利用度為50-65%，且在服用溶液或速釋片后相似。在口服2F－ara－AMP并同時(shí)進(jìn)食，可以觀察到系統(tǒng)生物利用度（AUC）輕度升高（[10%），2F－ara－A血漿峰濃度（Cmax）輕度下降，且Cmax延時(shí)出現(xiàn)；終末半衰期未受影響。

·清除

2F－ara－A主要靠腎臟排出，靜脈注射劑量的40－60%通過(guò)尿液排出。在實(shí)驗(yàn)室動(dòng)物中用[sup]3[/sup]H－2F－ara－AMP進(jìn)行的藥物總出入量實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，從尿液中可以完全回收放射性標(biāo)記物。

·患者特點(diǎn)

腎功能不全的患者出現(xiàn)總清除率下降，說(shuō)明需要減少藥物的劑量。人體血漿蛋白的體外研究顯示，2F－ara－A沒(méi)有顯著的蛋白結(jié)合傾向。

哺乳

對(duì)大鼠靜脈給藥后獲得的臨床前數(shù)據(jù)證實(shí)磷酸氟達(dá)拉濱和/或其代謝產(chǎn)物可從母體血液轉(zhuǎn)移至乳汁中。在一項(xiàng)圍產(chǎn)/產(chǎn)后期發(fā)育毒性研究中，對(duì)孕晚期和哺乳期大鼠分別按1mg/kg/日、10mg/kg/日和40mg/kg/日靜脈給予磷酸氟達(dá)拉濱。在產(chǎn)后第4天，高劑量組所產(chǎn)幼仔出現(xiàn)體重增加緩慢、發(fā)育能力減弱以及骨骼成熟延遲。但是，給藥期也涵蓋了產(chǎn)前發(fā)育晚期，應(yīng)當(dāng)對(duì)此加以考慮。（見(jiàn)“孕婦及哺乳期婦女用藥”部分）。

三磷酸氟達(dá)拉濱細(xì)胞內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)

2F－ara－A能被主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)到白血病細(xì)胞內(nèi)，在細(xì)胞內(nèi)它首先被再磷酸化為單磷酸鹽，隨后是雙磷酸鹽和三磷酸鹽。三磷酸鹽2F－ara－ATP是細(xì)胞內(nèi)主要的代謝產(chǎn)物，也是目前已知的唯一有細(xì)胞毒作用的代謝產(chǎn)物。CLL患者白血病淋巴細(xì)胞中的2F－ara－ATP濃度達(dá)峰中位時(shí)間是4小時(shí)，峰濃度差異顯著，中位值約為20μM。白血病細(xì)胞內(nèi)的2F－ara－ATP水平遠(yuǎn)高于血漿中2F－ara－A的峰值，這表明藥物在靶位點(diǎn)蓄積。白血病淋巴細(xì)胞體外培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)顯示，細(xì)胞外的2F－ara－A暴露（包括2F－ara－A的濃度和培養(yǎng)時(shí)間）與細(xì)胞內(nèi)2F－ara－ATP的濃縮呈線性關(guān)系。2F－ara－ATP從靶細(xì)胞清除的中位半衰期是15和23小時(shí)。

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（實(shí)習(xí)編輯：王博英）