使用藥物的時候總是要注意各個方面的問題，那么，司他夫定片的藥理毒理是怎樣的？

司他夫定片的藥理毒理：

作用機制：

司他夫定是胸苷類似物，對體外人類細胞中HIV的復(fù)制有抑制作用。司他夫定被細胞激酶磷酸化后形成有活性的代謝物三磷酸司他夫定。三磷酸司他夫定抑制HIV逆轉(zhuǎn)錄酶，其機制包括與自然底物三磷酸脫氧胸苷競爭（Ki=0.0083-0.032μM），以及摻入至病毒DNA，因司他夫定無3ˊ羥基，從而終止DNA鏈的延長。三磷酸司他夫定抑制細胞β和γDNA多聚酶，也顯著減少線粒體DNA的合成。

體外HIV敏感性：使用外周血單核細胞、單核細胞和成淋巴細胞細胞株，測定司他夫定體外抗病毒活性。對于實驗和臨床分離出的HIV，50％抑制病毒復(fù)制的藥物濃度(ED50)范圍在：0.009到4mM之間。在體外實驗中，司他夫定與去羥肌苷合用有相加作用；與扎西他濱合用有協(xié)同作用。司他夫定與齊多夫定合用，隨兩個藥物的濃度比例不同，它們體外的抗病毒作用有時相加，有時拮抗。盡管體外HIV對司他夫定的敏感性已確定，司他夫定對人體內(nèi)HIV復(fù)制的抑制作用尚不明確。

耐藥性：從體外和經(jīng)司他夫定治療的病人中都分離出了對司他夫定敏感性減弱的HIV。經(jīng)司他夫定治療的病人中分離出20對HIV。對它們進行了表型分析后發(fā)現(xiàn)其中有3對HIV對司他夫定的敏感性減弱了4－12倍。至于這種敏感性改變的遺傳基礎(chǔ)，目前尚未確定。同樣，敏感性的臨床意義也不明確。

交叉耐藥：司他夫定治療后從11個病人中分離出HIV。其中有5個產(chǎn)生對齊多夫定的中度耐藥性(9－176倍)；有3個產(chǎn)生對去羥肌苷e的中度耐藥性(7—29倍)，此種交叉耐藥的臨床意義尚未明了。

致癌作用、致突變作用和生育力損害：一項為期兩年的致癌作用的研究中，司他夫定用在小鼠和大鼠的劑量分別為臨床推薦劑量的39倍和168倍時(此倍數(shù)系據(jù)兩者總吸收量，即AUC的比例)，均無發(fā)現(xiàn)致癌作用，當司他夫定用在小鼠和大鼠的劑量分別達到臨床推薦劑量的250倍和732倍時，小鼠和大鼠中出現(xiàn)良性和惡性肝臟腫瘤，雄性大鼠出現(xiàn)尿路膀胱腫瘤。

在Ames試驗、大腸桿菌逆向突變試驗和CH0／HGPRT哺乳類細胞順向突變試驗，無論有無代謝活化，司他夫定均無致突變作用。在體外人類淋巴細胞致畸變試驗、小鼠成纖維細胞試驗和體內(nèi)小鼠微核試驗，司他夫定均呈陽性。無代謝活化的情況下，司他夫定濃度在25μg/m1至250μg/m1之間，能增加人類淋巴細胞染色體畸變的發(fā)生頻率；在25μg/ml至250μg/ml之間，能增加小鼠成纖維細胞轉(zhuǎn)型灶的發(fā)生頻率。體內(nèi)微核試驗顯示，小鼠口服劑量在600至2000mg/kg/日的司他夫定三日后，骨髓細胞發(fā)生突變。

按臨床劑量lmg/kg/日形成的最高濃度(Cmax)折算，216倍的司他夫定在大鼠試驗中沒有造成生育能力損害。

分別在兔和鼠中進行了致畸敏感期毒性試驗，當暴露到正常臨床劑量1毫克每公斤每天的399倍到183倍(基于Cmax)時，均無證據(jù)表明有致畸性。當給予鼠399倍人類的暴露劑量時，胸骨節(jié)骨化不全或末骨化這—常見骨變異在胚胎中的發(fā)生率增加，而當給予216倍于人類的暴露劑量時，未觀察到有影響。當給予人類暴露劑量的216倍時，可見輕微的種植后丟失，而給予接近135倍量時，未見有影響。給予399倍的人類暴露劑量時，早期新生鼠(生后4天內(nèi))的死亡率升高，而接近l35倍量時，新生鼠存活率沒有影響。鼠的研究表明，司他夫定可經(jīng)過胎盤進入胎仔體內(nèi)，胎仔組織內(nèi)的藥物濃度大約為母體血漿濃度的一半。不能完全根據(jù)動物生殖毒性的研究來推測人類的反應(yīng)。

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（實習(xí)編輯：李偉君）