托吡酯片，用于初診為癲癇的患者的單藥治療或曾經(jīng)合并用藥現(xiàn)轉(zhuǎn)為單藥治療的癲癇患者。本品用于成人及2～16歲兒童部分性癲癇發(fā)作的加用治療。對成人和兒童皆推薦從低劑量開始治療，然后逐漸增加劑量，調(diào)整至有效劑量。

那么，托吡酯片的毒性如何？

托吡酯片的主要成份：托吡酯。托吡酯是一個(gè)由氨基磺酸酯取代單糖的新型抗癲癇藥物。在對體外培養(yǎng)的神經(jīng)細(xì)胞元進(jìn)行電生理和生化研究中發(fā)現(xiàn)托吡酯的抗癲癇作用有三個(gè)機(jī)制：

1.托吡酯可阻斷神經(jīng)元持續(xù)去極化導(dǎo)致的反復(fù)電位發(fā)放，此作用與使用托吡酯后的時(shí)間密切相關(guān)，表明托吡酯可以阻斷鈉通道；

2.托吡酯可以增加γ-氨基丁酸(GABA)激活GABAA受體的頻率，加強(qiáng)氯離子內(nèi)流，表明托吡酯可增強(qiáng)抑制性中樞神經(jīng)遞質(zhì)的作用；

3.托吡酯可降低谷氨酸AMPA受體的活性，表明托吡酯可降低興奮性中樞神經(jīng)遞質(zhì)的作用。

托吡酯片的毒理研究

在小鼠、大鼠、犬和家兔中對托吡酯進(jìn)行的急性和慢性研究表明托吡酯的耐受性良好。僅在嚙齒類動物中觀察到胃上皮細(xì)胞增生，并且停藥9周后大鼠的胃上皮細(xì)胞增生可消失。僅在小鼠中觀察到泌尿膀胱的平滑肌瘤(口服劑量增至300mg/kg，服用21個(gè)月時(shí))，并且似乎只發(fā)生在這一種屬中。由于人體無類似情況發(fā)生，故認(rèn)為無臨床意義。

在對大鼠的致癌性研究中亦未觀察到此類變化(口服托吡酯劑量增至120mg/kg/日，24個(gè)月)。在這些研究中所觀察到的托吡酯的其它毒理和病理學(xué)作用可能與其較弱的藥物代謝酶誘導(dǎo)作用或弱的碳酸酐酶抑制作用有關(guān)。

盡管在劑量較低時(shí)(8mg/kg/日)即可觀察到托吡酯對大鼠母系和父系的毒性，但當(dāng)劑量加至100mg/kg/日時(shí)仍未觀察到對雄性或雌性大鼠的生育能力有影響。

與其它抗癲癇藥物一樣，托吡酯對小鼠、大鼠和家兔有致畸性。在小鼠中，500mg/kg/日劑量的托吡酯可致胎仔重量和骨骼骨化減少，并出現(xiàn)母鼠毒性。所有藥物組(20、100和500mg/kg/日)發(fā)生胎仔畸形的數(shù)目均增加，對于所發(fā)生的所有畸形或特殊的畸形均未觀察到顯著性差異或量效關(guān)系，表明可能有其它如母鼠毒性的因素存在。在大鼠中，劑量低至20mg/kg/日時(shí)即可觀察到與劑量相關(guān)的母鼠和胚胎/胎仔毒性(胎仔體重和/或骨骼骨化減少)，在400mg/kg/日以上劑量時(shí)可觀察到致畸作用(肢體和足趾缺損)。在家兔中，劑量低至10mg/kg/日時(shí)即可觀察到與劑量相關(guān)的母體毒性，低至35mg/kg/日時(shí)可觀察到胚胎/胎仔毒性(致死率提高)，在120mg/kg/日時(shí)可觀察到致畸作用(肋骨和椎骨畸形)。

在大鼠和家兔中觀察到的致畸作用與碳酸酐酶抑制劑所產(chǎn)生的作用相似，與人體的畸形無關(guān)。雌性大鼠在妊娠和哺乳期口服托吡酯20或100mg/kg/日時(shí)對仔鼠的影響表現(xiàn)為出生時(shí)體重及哺乳期體重減輕。托吡酯可通過大鼠胎盤屏障。

在幼鼠的發(fā)育期（嬰兒、兒童、青春期）內(nèi)，托吡酯的口服劑量至300mg/kg/日時(shí)，毒性結(jié)果與成人大鼠相似（飼料攝取量下降和體重增加減慢、小葉中央性干細(xì)胞增生、輕度膀胱內(nèi)皮增生）。對長骨（脛骨）生長或骨（股骨）密度、斷奶前和再生的發(fā)育、神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育（包括記憶力和學(xué)習(xí)能力評定）、交配和生育力或剖腹產(chǎn)參數(shù)無相關(guān)作用。

在一組體外、體內(nèi)致突變試驗(yàn)中未觀察到托吡酯的潛在基因毒性。

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（實(shí)習(xí)編輯：楊春鳳）