洛匹那韋利托那韋片，主要成分是洛匹那韋和利托那韋，適用于與其它抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物聯(lián)合用藥，治療HIV感染。那么，洛匹那韋利托那韋片的說明書有哪幾點(diǎn)？詳細(xì)說明？

洛匹那韋利托那韋片的說明書是：

【主要成份】本品為復(fù)方制劑，每片含洛匹那韋100mg，利托那韋25mg。

【性狀】本品為橢圓形紅色薄膜包衣片，除去包衣后顯白色或類白色。

【適應(yīng)癥/功能主治】適用于與其它抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物聯(lián)合用藥，治療HIV感染。

【用法用量】

成人:

本品的推薦劑量為2片,每日2次。本品可以與食物同服或不與食物同服。本品應(yīng)該整片咽下,不能咀嚼,掰開或壓碎。

合并治療：

依非韋侖、奈韋拉平、安潑那韋,Fosamprenavir或奈非那韋。

本品可以推薦劑量(2片,每日2次)和上述這些藥物合并使用,而不需要調(diào)整劑量。

【不良反應(yīng)】本品一般易于耐受，最常見的不良反應(yīng)為腹瀉(13.8%～23.8%)、惡心(2.2%～13.5%)、無力或疲勞(3.4%～7.1%)、頭痛(1.6%～7.1%)、糞便異常(0～6.0%)、嘔吐(1.6%～4.8%)、腹痛(1.1%～4.8%)、出疹(0.6%～3.6%)、失眠(1.1%～2.4%)和疼痛(0.7%～2.4%)。其它還有轉(zhuǎn)氨酶活性增高(肝功能測試異常)、甘油三酯和總膽固醇水平增高、高血糖癥和身體脂肪分布改變等報(bào)道。亦有致命性胰腺炎和增加血友病患者出血的報(bào)道。值得注意的是，臨床研究中，約1/4病人有嚴(yán)重或致命的實(shí)驗(yàn)室檢測異常。

【禁忌】對本品過敏者禁用;肝受損者慎用。

【注意事項(xiàng)】食物可增加本品的吸收，故本品應(yīng)在就餐或吃點(diǎn)心時服用。

【兒童用藥】成人的推薦劑量(2片，每日2次)可以用于體重大于等于40kg的兒童或體表面積(BSA＝SQRRT[身高(cm)×重量(kg)]/3600)大于1。3m2的兒童。體重小于40kg的兒童或體表面積(BSA)低于1。3m2的兒童推薦使用兒童劑量的洛匹那韋利托那韋口服液。

【藥物相互作用】如與其他藥物同時使用可能會發(fā)生藥物相互作用，詳情請咨詢醫(yī)師或藥師。

【藥理毒理】藥效學(xué)：洛匹那韋是一種HIV-1和HIV-2的蛋白酶的抑制劑。作為復(fù)方制劑，利托那韋可以抑制CYP3A介導(dǎo)的洛匹那韋代謝，從而提高血漿中洛匹那韋的藥物濃度。作用機(jī)理：洛匹那韋可以阻斷Gag-Pol聚蛋白的分裂，導(dǎo)致產(chǎn)生未成熟的、無感染力的病毒顆粒。體外抗病毒活性洛匹那韋對于實(shí)驗(yàn)室HIV鏈和臨床的HIV分離毒株分別在急性感染的淋巴母細(xì)胞系和外周血淋巴細(xì)胞顯示出體外抗病毒活性。在不加人血清的情況下，洛匹那韋對五種不同HIV-1實(shí)驗(yàn)室毒株的50%有效濃度（EC50）在10-27nM(0.006-0.017μg/mL,1μg/mL=1.6μM)之間，對幾種臨床分離毒株的50%有效濃度在4--11nM(0.003-0.007μg/mL)之間（n=6）。在含50%人血清時，洛匹那韋對這五種實(shí)驗(yàn)室毒株的平均EC50為65-289nM(0.04-0.18μg/mL)，升高了7至11倍。洛匹那韋與其它蛋白酶抑制劑或逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑的聯(lián)合用藥活性研究尚在繼續(xù)進(jìn)行當(dāng)中。耐藥性：已在體外篩選出了對洛匹那韋敏感性下降的HIV-1分離株。利托那韋的存在似乎不影響對洛匹那韋耐藥病毒株的體外篩選。交叉耐藥-臨床前研究在蛋白酶抑制劑中觀察到了不同程度的交叉耐藥性。研究者對早先使用過單一蛋白酶抑制劑的患者的臨床分離株進(jìn)行了洛匹那韋的體外活性測定。對奈非那韋（n=13）和沙奎那韋（n=4）敏感性下降4倍以上的分離株，對洛匹那韋的敏感性下降倍數(shù)低于4。對茚地那韋（n=16）和利托那韋（n=3）敏感性下降4倍以上的分離株，對洛匹那韋的敏感性分別下降了5.7和8.3倍。以前接受過兩個或更多蛋白酶抑制劑治療的患者的分離株對洛匹那韋的敏感性下降程度更大。交叉耐藥-洛匹那韋/利托那韋治療期間有關(guān)在洛匹那韋/利托那韋治療過程中對洛匹那韋敏感性下降的病毒的交叉耐藥性的資料很有限。通過從4名以前接受過一種或更多蛋白酶抑制劑治療的患者中分離的病毒株研究發(fā)現(xiàn)在洛匹那韋/利托那韋治療期間會增加洛匹那韋的表型耐藥，表現(xiàn)為持續(xù)的交叉耐藥或增加對利托那韋，茚地那韋和奈非那韋的耐藥。所有反跳的病毒株對安潑那韋仍保有完全的敏感性或經(jīng)證實(shí)其敏感性只有適當(dāng)?shù)南陆担ó?dāng)洛匹那韋耐藥增加99倍時，其耐藥最多增加8.5倍（或者省略此句，把握不大））。從2名以前未接受沙奎那韋治療的患者中分離的反跳病毒株仍對沙奎那韋保有完全的敏感性。

【藥代動力學(xué)】人們已對洛匹那韋與利托那韋合并給藥時在健康成年志愿者和HIV感染患者的藥代動力學(xué)特性進(jìn)行了研究；這兩組人群沒有明顯差異。洛匹那韋基本上全部由肝臟CYP3A代謝。利托那韋抑制肝臟CYP3A對洛匹那韋的代謝，從而提高洛匹那韋的血漿濃度。在不同試驗(yàn)中，HIV感染患者服用本品400/100mg、每日兩次（BID）后，所得洛匹那韋的平均穩(wěn)態(tài)血漿濃度比利托那韋高15～20倍。利托那韋的血漿濃度比其按600mg、每日兩次給藥所得濃度的7%還低。洛匹那韋的體外抗病毒EC50約比利托那韋低10倍。因此，本品的抗病毒活性是由洛匹那韋產(chǎn)生。與食物合用后，服用本品200/50mg2片與服用3粒洛匹那韋與利托那韋133/33mg膠囊后的血漿濃度相當(dāng)，其藥代動力學(xué)差異少。1吸收：在一項(xiàng)HIV陽性受試者的藥物動力學(xué)研究中（n=19），本品400/100mg，BID與食物合用，多次給藥，連續(xù)3周，結(jié)果洛匹那韋血漿峰濃度（Cmax）為9.8±3.7μg/mL（均值±SD），約在給藥后4小時達(dá)到峰濃度。清晨給藥前的平均穩(wěn)態(tài)谷濃度為7.1±2.9μg/mL。給藥間期的最低血濃度為5.5±2.7μg/mL，洛匹那韋在12小時給藥間隔內(nèi)的AUC平均為92.6±36.7μg·h/mL。尚未確定洛匹那韋與利托那韋合并給藥時在人體的絕對生物利用度。2.食物對口服吸收的影響：與禁食狀態(tài)相比，本品400/100mg與食物同服（高脂肪飲食，872kcal，56%熱量來自脂肪），AUC和Cmax的改變沒有顯著的臨床意義。因此，本品可以與食物同服或不與食物同服。與食物同服的條件下，本品的藥代動力學(xué)與Kaletra膠囊的差異很少。3.分布：穩(wěn)態(tài)時，洛匹那韋約有98-99%與血漿蛋白結(jié)合。洛匹那韋與α-1-酸性糖蛋白（AAG）和白蛋白均可結(jié)合；但它與AAG的親和力更高。在穩(wěn)態(tài)下，洛匹那韋/利托那韋400/100mgBID給藥后，洛匹那韋的蛋白結(jié)合在觀察到的濃度范圍內(nèi)保持恒定，健康志愿者和HIV陽性患者之間情況相似。4.代謝：用人肝微粒體進(jìn)行的體外實(shí)驗(yàn)表明，洛匹那韋主要經(jīng)氧化代謝。洛匹那韋被肝細(xì)胞色素P450系統(tǒng)廣泛代謝，且?guī)缀鯇ｉT由CYP3A同功酶代謝。利托那韋是一個強(qiáng)效的CYP3A抑制劑，可抑制洛匹那韋的代謝，因此能夠提高洛匹那韋的血漿濃度。一項(xiàng)人體14C-洛匹那韋研究表明，單次給予本品400/100mg后，血漿放射活性的89%來自母體化合物。在人體中至少已鑒別出13個洛匹那韋的氧化代謝物。實(shí)驗(yàn)表明利托那韋能夠誘導(dǎo)代謝酶，從而誘導(dǎo)它自身的代謝。在多次給藥過程中，洛匹那韋在給藥前的濃度隨時間下降，約在10至16天后達(dá)到穩(wěn)定。5.消除：給予14C-洛匹那韋/利托那韋400/100mg8天后，在尿和糞便中檢測到的14C-洛匹那韋分別占給藥劑量的10.4±2.3%和82.6±2.5%。單次給藥后，從尿和糞便中檢測的原形洛匹那韋分別約占給藥劑量的2.2%和19.8%。多次給藥后，以原形從尿中排泄的洛匹那韋不到給藥劑量的3%。洛匹那韋的表觀口服清除率（CL/F）為5.98±5.75L/hr（均值±標(biāo)準(zhǔn)差.N=19）。

【有效期】24月。

【批準(zhǔn)文號】H20140060。

【生產(chǎn)企業(yè)】AbbVieDeutschlandGmbH&Co.KG。

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（實(shí)習(xí)編輯：李嘉穎）