屈螺酮炔雌醇片可以刺激下丘腦-垂體-卵巢軸，有效的模擬女性正常激素的生理周期變化。那么，屈螺酮炔雌醇片的藥代動力學(xué)是怎樣子的呢？

屈螺酮炔雌醇片的藥代動力學(xué)是：

屈螺酮

吸收

口服屈螺酮吸收迅速而且?guī)缀跬耆Ｔ趩未畏幒蟠蠹s1-2小時可以達到最高血藥濃度，約為37ng/ml。生物利用度介于76%-85%之間。同時進食對其生物利用度沒有影響。

分布

屈螺酮與血清白蛋白結(jié)合，不與性激紊結(jié)合球蛋白(SHBG)或皮質(zhì)激素結(jié)合球蛋白(CBG)結(jié)合。血清總藥量中僅有3%-5%以游離的形式存在，95%-97%非特異性與白蛋白相結(jié)合。炔雌醇誘導(dǎo)的SHBG濃度的升高不影響屈螺酮與血清蛋白的結(jié)合。屈螺酮的表觀分布容積約為3.7-4.2L/kg。

代謝

屈螺酮代謝完全。血漿中的主要代謝產(chǎn)物是通過打開內(nèi)酯環(huán)而產(chǎn)生的屈螺酮的酸形式和4,5-二氫-屈螺酮-3-硫酸，這兩種代謝產(chǎn)物的形成均沒有P450系統(tǒng)的參與。體外研究顯示，很小部分的屈螺酮由細胞色素P4503A4代謝。當(dāng)屈螺酮與炔雌醇同時服用時，未發(fā)現(xiàn)直接相互作用。

清除

屈螺酮血清水平呈雙相下降。終末半衰期約為31小時。屈螺酮不以原型排出。由膽汁和尿液排出的屈螺酮的代謝產(chǎn)物比例約為1.2到1.4。糞便和尿液排出代謝產(chǎn)物的半衰期約為1.7天。

穩(wěn)態(tài)

屈螺酮的藥代動力學(xué)不受SHBG水平影響。每日服藥后血藥濃度升高2-3倍，在一個治療周期的后半周期達到穩(wěn)態(tài)。

特殊人群

腎功能損害的影響

在腎功能輕度損害的婦女中(肌肝清除率CLcr，50-80ml/min)，穩(wěn)態(tài)血清屈螺酮水平與腎功能正常的婦女(CLcr，＞80ml/min)相當(dāng)。與腎功能正常的婦女相比，中度腎功能損害的婦女(CLcr，30-50ml/min)屈螺酮的平均血清水平上升了37%。在所有試驗組中，屈螺酮治療均能被良好耐受。屈螺酮治療沒有對血清鉀濃度產(chǎn)生任何有臨床意義的影響。

肝臟功能損害的影響

對于有中度肝功能損害的婦女(Child-PughB)，在吸收/分布時相的平均血清屈螺酮濃度和時間的曲線與肝功能正常的婦女相當(dāng)，Cmax值相似。有中度肝功能損害的志愿者的屈螺酮平均終末半衰期是肝功能正常的志愿者的1.8倍，而其表觀口服清除率(CL/f)下降了約50%。與肝功能正常志愿者相比，在中度肝功能損害志愿者中觀察到的屈螺酮清除率的下降并不意味著兩組志愿者中血清鉀濃度有任何明顯差別。甚至在有糖尿病和同時使用安體舒通治療時(這兩個因素可能導(dǎo)致患者發(fā)生高鉀血癥的傾向)也沒有觀察到超過正常值上限的血清鉀濃度。因此，可以得出結(jié)論，在具有輕度或中度肝功能損害(Child-PughB)的患者中，屁螺酮能被良好地耐受。

種族因素

曾經(jīng)研究了健康年輕的高加索和日本婦女中單次或者多次口服給藥后種族因素對屈螺酮和炔雌醇藥物代謝動力學(xué)的彰響。結(jié)果顯示，日本和高加索婦女之間的種族差異對屈螺酮和炔雌醇的藥物代謝動力學(xué)未顯示有臨床相關(guān)性的影響。

炔雌酮

吸收

口服后，炔雌醇的吸收迅速而且完全。1-2個小時內(nèi)達到血清峰濃度，約為54-100pg/ml。經(jīng)過吸收和首過代謝，炔雌醇被廣泛代謝，造成其平均口服生物利用度約為45%，且存在很大的個體間差異，約為20%-65%。與食物同時服用后，在25%的研究對象中觀察到生物利用度下降，在其它研究對象中未觀察到該變化。

分布

炔雌醇與血清白蛋白的結(jié)合能力很強(約98%)，但不是特異性的結(jié)合。炔雌醇可以誘導(dǎo)血清SHBG升高。測定的表觀分布容積約為2.8-8.6L/kg。

代謝

炔雌醇在入血前會發(fā)生在小腸粘膜和肝臟的結(jié)合。炔雌醇主要通過芳香羥化作用被代謝，但是會產(chǎn)生多種羥化和甲基化代謝物，這些代謝產(chǎn)物或者以游離的形式存在，或者與葡萄糖醛酸及硫酸酯結(jié)合。所報告的清除率約為2.3-7ml/min/kg。

清除

血清炔雌醇水平呈雙相下降，其半衰期分別約為1小時和10-20小時。炔雌醇不以原型排出。炔雌醇的代謝產(chǎn)物經(jīng)過尿液和膽汁排泄，比例為4∶6。代謝物排泄的半衰期約為1天。

穩(wěn)態(tài)

在一個治療周期的后半周期可以達到穩(wěn)態(tài)水平。此時，與單次給藥相比，直藥濃度升高4O%-110%。

2004年2月-4月在中國對健康，年輕女性志愿者進行了口服優(yōu)思明(3mg屈螺酮+30μg炔雌醇)連續(xù)21天的開放、非隨機性的藥代動力學(xué)研究，測定了屈螺酮(DRSP)和炔雌醇(EE)藥代動力學(xué)參數(shù)。

結(jié)果顯示：18名中國健康、年輕女性志愿者(平均年齡24.4歲，范圍2O-34歲)每日口服優(yōu)思明后，屈螺酮和炔雌醇在體內(nèi)被迅速吸收，約1.5小時血藥濃度達峰。在治療8天時，屈螺酮血藥濃度達穩(wěn)態(tài)。根據(jù)半衰期和給藥間隔發(fā)現(xiàn)屈螺酮的蓄積量大約有3倍；炔雌醇的蓄積量大約為1.7倍。在21天的治療周期中，屈螺酮和炔雌醇兩個藥物的蓄積情況在預(yù)料范圍之中。健康、年輕的中國女性的屈螺酮和炔雌醇藥代動力學(xué)與健康、年輕的白人女性中得到的歷史性數(shù)據(jù)相類似。詳細藥代動力學(xué)參數(shù)見附表。

Cmax血藥峰濃度

tmax血藥濃度達峰時間

t1/2終末半衰期

AUC(0-24h)0-24小時的藥時曲線下面積

AUC零至無窮時的藥時曲線下面積

RA根據(jù)AUC(0-24h)得到的蓄積比

n.d.未測定

*：用零至最后一個采血點的曲線下面積[AUC(0-tlast)]代替AUC

H2O

1：Cmax，t1/2，AUC(0-24h)，AUC(0-tlast)，AUC和蓄積比(RA)：用幾何平均值表示，括號內(nèi)是幾何變異系數(shù)(CV)。tmax：表示的是中位數(shù)和范圍。

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（實習(xí)編輯：陳廣海）

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