吸入用布地奈德混懸液，主要成分是布地奈德，用于治療支氣管哮喘，具有局部抗炎活性與較高的糖皮質激素受體親和力以及較強的首過代謝和較短的半衰期。那么，吸入用布地奈德混懸液的說明書有哪幾點？詳細說明？

吸入用布地奈德混懸液是處方藥，其詳細說明書是：

【主要成份】布地奈德。

【性狀】本品為細微顆?；鞈乙海o置后有細微顆粒沉淀，振搖后成白色或類白色混懸液。

【適應癥/功能主治】治療支氣管哮喘?？商娲驕p少口服類固醇治療。建議在其它方式給予類固醇治療不適合時應用吸入用布地奈德混懸液。

【用法用量】

如果發(fā)生哮喘惡化，布地奈德每天用藥次數(shù)和(或)總量需要增加。

吸入用布地奈德混懸液應經合適的霧化器給藥。根據(jù)不同的霧化器，病人實際吸入的劑量為標示量的40～60%。霧化時間和輸出藥量取決于流速、霧化器容積和藥液容量。對大多數(shù)霧化器，適當?shù)乃幰喝萘繛?～4毫升。

吸入用布地奈德混懸液在貯存中會發(fā)生一些沉積。如果在振蕩后，不能形成完全穩(wěn)定的懸浮，則應丟棄。

起始劑量、嚴重哮喘期或減少口服糖皮質激素時的劑量

成人：一次1～2mg，一天二次。

兒童：一次0.5～1mg，一天二次。

維持劑量

維持劑量應個體化，應是使病人保持無癥狀的最低劑量。建議劑量：

成人：一次0.5～1mg，一天二次。

兒童：一次0.25～0.5mg，一天二次。

【不良反應】

下列信息中包含了發(fā)生率在1到≤3%之間的所有不良事件，在不考慮與藥物治療的相關性的情況下，至少有一個吸入用布地奈德混懸液治療組發(fā)生率超過安慰劑組的不良事件。

全身反應：過敏反應、胸痛、疲勞、流感樣癥狀

呼吸系統(tǒng)：喘鳴

防御機制受損：單純皰疹、外耳感染、感染

中樞和外周神經系統(tǒng)：發(fā)聲困難、運動過度

皮膚和皮膚附屬器：濕疹、膿皰疹、瘙癢

聽力和前庭：耳痛

視覺：眼部感染

精神病學：厭食癥、情緒不穩(wěn)

肌肉骨骼系統(tǒng)：骨折、肌痛

用藥部位：接觸性皮炎

血小板，出血和凝血：紫癜

白細胞和抵抗力：頸部淋巴結病

在三項開放研究中，447名接受吸人用布地奈德混懸液治療（平均每日總劑量0.5-1mg）和223名接受傳統(tǒng)治療的哮喘兒童，經過1年的隨訪，不良事件的發(fā)生率接近。

在公開發(fā)表的文獻中、長期開放臨床試驗結果，或全球所有吸人性布地奈德制劑的上市后報告中，偶見的不良事件（＜1%）包括：速發(fā)或遲發(fā)型變態(tài)反應，包括皮疹、接觸性皮炎、蕁麻疹、血管性水腫以及支氣管痙攣；腎上腺皮質機能減退和腎上腺功能亢進癥狀；青光眼、白內障；精神類癥狀，包括抑郁、攻擊性反應、易激惹、焦慮和精神?。灰约肮遣?，包括股骨頭缺血性壞死和骨質疏松。

布地奈德的耐受性好。大多數(shù)不良反應都很輕．且為局部性。布地奈德引起的全身作用和口咽并發(fā)癥與劑量有關。

【禁忌】對布地奈德或任何其它成分過敏者。

【注意事項】

一般事項

1．運動員慎用。

2．服類固醇停藥期間，一些患者可能出現(xiàn)口服類固醇撤藥相關的癥狀，如關節(jié)和/或肌肉痛、倦怠及情緒低落，即使他們的呼吸功能能夠得到維持甚至出現(xiàn)了改善。

3．由于布地奈德能夠進入循環(huán)系統(tǒng)，尤其在較高劑量時還可能出現(xiàn)全身活性，因此當服用超過推薦劑量的吸入用布地奈德混懸液時，或者在治療中未滴定至最低有效劑量的情況下，可能出現(xiàn)HPA抑制的情況。由于個體對于皮質醇生成的影響的敏感性不同，因此醫(yī)師在處方布地奈德混懸液時應考慮此信息。

4．由于吸入類固醇存在全身吸收的可能性，應當對接受吸入用布地奈德混懸液治療的患者出現(xiàn)的任何全身類固醇作用進行觀察。術后或者腎上腺功能不全的患者需要嚴密的觀察。

5．在治療期間，少數(shù)患者可能出現(xiàn)一些全身類固醇治療的作用，如腎上腺功能亢進，骨密度降低，以及腎上腺抑制，特別是用較高劑量治療時。如果出現(xiàn)此類變化，應逐漸減少吸入用布地奈德混懸液的用藥，此撤藥方案符合公認的哮喘癥狀管理程序以及全身類固醇的減藥策略。

6．吸入用布地奈德混懸液持續(xù)治療對兒童生長速度的潛在影響，需要結合替代治療方案的臨床獲益和風險加以權衡。為了使包括普米克令舒在內的吸入性類固醇的全身性影響最小、應對每位接受治療的患者滴定至他/她的最低有效劑量。

7．雖然在臨床研究中，患者接受過長達1年的吸入用布地奈德混懸液治療，其在人體長期使用的局部和全身影響尚不完全清楚。特別是，長期使用對口腔、咽、氣管和肺的發(fā)育或免疫影響尚不清楚。

8．在臨床研究中，一些患者中出現(xiàn)了口腔和咽部的局部白色念珠菌感染。吸入用布地奈德混懸液治療組與安慰劑對照組的發(fā)生率類似。如果發(fā)生此類感染，可能需要進行相應的抗真菌治療和/或中斷吸入用布地奈德混懸液的治療。

9．呼吸道存在活動性或非活動性結核感染，未加治療的全身性真菌、細菌、病毒或寄生蟲感染，或者眼單純皰疹的患者需慎重。

10．在吸入類固醇治療后，罕有青光眼、眼內壓升高、以及白內障的病例報道。

11．對于從全身類固醇轉為吸入類固醇治療的患者，需要特別小心，因為曾出現(xiàn)過由全身類固醇治療變?yōu)槿淼奈腩惞檀贾委熎陂g或其后，因腎上腺皮質功能不全而導致的死亡病例。當全身類固醇停藥后，HPA軸功能的恢復通常需要數(shù)月的時間。之前日服用20mg或更大劑量的強的松（或相當劑量的口服類固醇）治療的患者受到的影響最大，尤其是在全身類固醇完全撤藥時。

12．在HPA-軸受到抑制期間，當患者遇創(chuàng)傷、手術、感染（特別是胃腸炎）或其它與嚴重電解質損失有關的情況時，可能出現(xiàn)腎上腺皮質功能不全的癥狀或體征。雖然吸入用布地奈德混懸液在上述情況下可以控制哮喘癥狀，但在臨床推薦劑量下，無法提供人體正常生理量的類固醇，及應對緊急情況的鹽皮質激素活性。在應激反應或嚴重哮喘發(fā)作時，病人需要額外口服類固醇。建議這些病人隨身帶警示卡。

13．對于由口服類固醇轉為吸入用布地奈德混懸液治療的病人要緩慢撤藥。在撤藥期間，應密切觀察患者的肺功能（FEV1或AMPEF），β-激動劑使用情況，以及哮喘癥狀。此外，還需要觀察與腎上腺皮質功能不全相關的癥狀，如疲勞、倦怠、虛弱、惡心和嘔吐、以及低血壓。

14．以前曾接受高劑量類固醇全身治療的病人，從口服治療改用布地奈德治療時，可能再發(fā)生早期的過敏癥狀或其他免疫系統(tǒng)疾病，如鼻炎、結膜炎、嗜屬紅細胞異常、濕疹及關節(jié)炎。

15．使用免疫抑制藥物的患者比健康個體更容易發(fā)生感染。例如，對于使用免疫抑制類固醇的敏感患者，水痘或麻疹的發(fā)病過程更為嚴重，甚至致命。沒有患過這些疾病，或未曾接種免疫的兒童或成人患者應避免這類感染。類固醇治療的劑量，途徑和持續(xù)時間如何影響感染的風險尚不清楚。潛在疾病和/或先前的類固醇治療對患者感染風險的影響亦不清楚。

16．未進行水痘和麻疹感染患者接受吸入性類固醇治療的研究。在一項臨床研究考查了12個月至8周歲兒童哮喘患者在接受吸入用布地奈德混悉液治療后的免疫應答情況。

17．如果接受免疫抑制劑量類固醇治療的患者接觸了水痘病毒感染源，可能需要予以水痘帶狀皰疹免疫球蛋白(VZIG)或者混合靜脈滴注免疫球蛋白(IVIG)治療。

如果患者接觸到了麻疹病毒感染源，可能需要予以混合肌肉注射免疫球蛋白(IG)進行預防性治療。（有關VZIG和IG的處方信息的詳細說明參見其藥品說明書）。

18．布地奈德不是支氣管擴張劑，因而不應用于快速緩解急性支氣管痙攣或者其它哮喘急性發(fā)作。

19．與其它吸入性哮喘藥同時使用時，服藥后可能出現(xiàn)支氣管痙攣，并伴有哮鳴的即時性加重。如果在吸入用布地奈德混懸液給藥后出現(xiàn)了急性支氣管痙攣，必須立即使用一種速效吸入性支氣管擴張劑進行治療，中斷吸入用布地奈德混懸液治療，并且采取其它替代治療方案。

20．在吸入用布地奈德混懸液治療期間，如果哮喘對患者常用量的支氣管擴張劑無響應時，應立即與醫(yī)生聯(lián)系。

【老年患者用藥】同成人在三項成年患者中進行的吸入用布地奈德混懸液臨床試驗中，全部215例患者中有65人(30%)年齡為65歲以上，22人(10%)年齡為75歲以上。這些患者與較年輕的患者相比，在安全性指標上沒有差異。其它的臨床報道或者醫(yī)學觀察也沒有在老年患者和較為年輕的患者中發(fā)現(xiàn)差異。

【孕婦及哺乳期婦女用藥】孕期婦女用藥致畸效應：FDA將其劃分為妊娠安全分級B——布地奈德與其它皮質類固醇一樣對家兔和大鼠存在致畸性和胚胎毒性。在一項研究中家兔接受25ugug/kg(基于ug/m[sup]2[/sup]計算，低于成人最大推薦每日吸入劑量)，大鼠接受以500ug/kg(基于ug/m[sup]2[/sup]計算，約為成人最大推薦每日吸入劑量的4倍)皮下給藥，導致胎仔減少，幼仔體重降低。在另一項對大鼠進行的研究中，以250ug/kq的劑量(基于ug/m[sup]2[/sup]計算，約為成人最大推薦每日吸入劑量的2倍)吸入給藥后，沒有觀察到藥物的致畸作用和胚胎毒性。哺乳期婦女用藥和其他類固醇一樣，布地奈德可分泌到人乳汁內。布地奈德干粉吸入劑的有關數(shù)據(jù)顯示，嬰兒經乳汁每日口服攝入的布地奈德的總量約為母親的0.3%-1%。對于使用吸入用布地奈德混懸液的哺乳期婦女尚無研究；然而，可以預計嬰兒通過吸食乳汁，同樣會從母體獲得一定百分比的布地奈德。因此，只有當臨床治療需要時，哺乳期婦女才可以使用吸入用布地奈德混懸液進行治療。醫(yī)生需要權衡母乳喂養(yǎng)對母親和嬰兒的收益與嬰兒暴露于微量布地奈德中的潛在風險。

【藥物相互作用】在臨床研究中，布地奈德與其它藥物聯(lián)合給藥較為常見，增加不良事件發(fā)生率。布地奈德，以及其它類固醇藥物體內主要代謝途徑，是經細胞色素P450(CYP)3A4(CYP3A4)代謝?？诜颠颍ㄒ环N強效CYP3A4抑制劑）后，會導致口服布地奈德平均血漿藥物濃度增加。當與其它已知的CYP3A4抑制劑（如伊曲康唑、克拉霉素、紅霉素等）聯(lián)合用藥時，可能使布地奈德的代謝受到抑制，并且增加布地奈德的全身暴露量。當布地奈德與長期使用的酮康唑或其它已知的CYP3A4的抑制劑聯(lián)合用藥時，應當予以注意。奧美拉唑對于口服布地奈德的藥物動力學沒有影響，而西咪替丁（一種CYP1A2的主要抑制劑）能夠導致布地奈德清除率的輕微下降，并且相應增加其口服生物利用度。

【藥物過量】吸入用布地奈德混懸液過量用藥后發(fā)生急性毒性的可能性非常低。如果長時間過量使用吸入類固醇，將會出現(xiàn)全身類固醇作用，諸如腎上腺皮質功能亢進或生長抑制等。藥物對手小鼠的最低致死吸入劑量為100mg/kg(以體表面積計，分別約為成人或兒童每日最大推薦吸入劑量的410或120倍)。對于大鼠，當吸入劑量達到68mg/kg(以體表面積計，分別約為成人或兒童每日最大推薦吸入劑量的550或160倍)沒有出現(xiàn)動物死亡。小鼠最小口服致死劑量為200mg/kg(以體表面積計，分別約為成人或兒童每日最大推薦吸入劑量的810或240倍)。大鼠最小口服致死劑量低于100mg/kg(以體表面積計，分別約為成人或兒童每日最大推薦吸入劑量的810或240倍)。

【藥理毒理】本品不為含鹵素的腎上腺皮質激素類藥物，具有抑制呼吸道炎癥反應，減輕呼吸道高反應性，緩解支氣管痙攣等作用。布地奈德是一種強效糖皮質激素活性和弱鹽皮質激素活性的抗炎性皮質類固醇藥物。在標準體外模型及動物模型中，布地奈德與糖皮質激素受體的親和力約為皮質醇的200倍，其局部抗炎能力約為后者的1000倍（大鼠巴豆油致耳水腫試驗）。作為全身活性評價結果，布地奈德在大鼠胸腺退化試驗中，經皮下給藥的效能約為皮質醇的40倍，而其口服給藥的效能約為后者的25倍。吸入用布地奈德混懸液的活性來自于其活性藥物布地奈德。在糖皮質激素受體親和力研究中，22R構型的活性約為其差向異構體22S構型的2倍。體外研究顯示，兩種構型的布地奈德之間并不相互轉化。糖皮質激素在哮喘炎癥中的確切作用機制尚不清楚。炎癥是哮喘發(fā)病機制中的一個重要部分。糖皮質激素已被認證實對多種細胞類型(如肥大細胞、嗜酸性粒細胞、中性白細胞、巨噬細胞及淋巴細胞)和介導因子(如組胺、類花生酸類及細胞因子類)參與的過敏性或非過敏性炎癥存在廣泛的抑制作用。糖皮質激素對哮喘的治療效果可能歸功于其抗炎作用。在針對哮喘患者進行的一系列包括吸入驅動劑、多劑量干粉吸入劑、霧化吸入混懸劑在內的不同配方及給藥系統(tǒng)的廣泛吸入性布地奈德制劑的研究表時，局部抗炎活性與糖皮質激素全身給藥治療相比顯示出了優(yōu)勢。這一現(xiàn)象可以解釋為局部給藥所獲得的相對更高的局部抗炎作用，避免了口服吸收藥物顯著的肝臟首過降解效應(85%-95%)以及低效能的代謝產物。

【藥代動力學】吸收：在4-6歲的哮喘兒童中，經霧化拋射給予吸入用布地奈德混懸液的全身絕對生物利用度(如肺+口腔)約為標示劑量的6%。對于兒童，1mg藥物霧化給藥約20分鐘后，可以達到2.6nmol/L的血漿峰濃度。以AUC和Cmax評估，兒童和成人在吸收相同劑量的吸入用布地奈德混懸液后，全身暴露量相同。分布：在4-6歲的哮喘兒童中，布地奈德穩(wěn)態(tài)血漿分布容積為3L/kg，與健康成年人相同。布地奈德血漿蛋白的結合率為85%-90%，達到或超過推薦給藥劑量時，藥物的血漿蛋白結合度在血藥濃度1-100nmol/L范圍內恒定。布地奈德幾乎不與皮質類固醇結合球蛋白結合。布地奈德迅速與紅細胞結合并達平衡，此過程與藥物濃度無關，全血/血漿濃度比約為0.8。代謝：采用人類肝臟勻漿進行的體外研究顯示，布地奈德在體內被迅速充分代謝。經細胞色素P450(CYP)同功酶3A4(CYP3A4)催化進行生物轉化的兩種主要代謝產物為16a-羥基潑尼松龍和6b-羥基布地奈德。這兩種代謝產物的糖皮質激素活性均不及母體化合物的1%。體內和體外代謝形式沒有發(fā)現(xiàn)區(qū)別。在人類肺臟和血清制品中所觀察到的代謝性滅活作用可以忽略不計。排泄和消除：布地奈德主要經肝臟清除，代謝產物經尿液和糞便排泄。對于成年人，靜脈給藥后約有60%的放射標記劑量經尿液排出。在尿液中沒有檢測出原型藥物。在4-6歲的哮喘兒童中，布地奈德霧化給藥后的終末半衰期為2.3小時，全身清除率為0.5L/min，經體重差異校正后，較健康成年人約增加了50%。

【有效期】24月。

【批準文號】H20140475。

【生產企業(yè)】AstraZenecaPtyLtd。

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（實習編輯：李嘉穎）

 

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