利培酮片的消除半衰期為3小時(shí)左右，9-羥基利培酮及其它活性代謝物消除半衰期均為24小時(shí)。大多數(shù)病人在1天內(nèi)達(dá)到利培酮的穩(wěn)態(tài)，經(jīng)過4～5天達(dá)到9-羥基利培酮的穩(wěn)態(tài)，在治療劑量范圍內(nèi)，利培酮的血藥濃度與給藥劑量成正比。那么，利培酮片的藥理毒理怎樣子的呢？

利培酮片性狀：1mg利培酮片為白色薄膜衣片，除去包衣后呈白色；2mg利培酮片為淡橙色薄膜衣片，除去包衣后呈白色。

1．藥理作用

利培酮是一種選擇性的單胺能拮抗劑，對(duì)5HT2受體、D2受體、α1及α2受體和H1受體親和力高。對(duì)其它受體亦有拮抗作用，但較弱。對(duì)5HT1C，5HT1D和5HT1A有低到中度的親和力，對(duì)D1及氟哌啶醇敏感的σ受體親和力弱，對(duì)M受體或β1及β2受體沒有親和作用。

與其它治療精神分裂癥的藥物一樣，利培酮治療精神分裂癥的機(jī)制尚不清楚。據(jù)認(rèn)為其治療作用是對(duì)D2受體及5HT2受體拮抗聯(lián)合效應(yīng)的結(jié)果。對(duì)D2及5HT2以外其它受體的拮抗作用可能與利培酮的其它作用有關(guān)。

2．毒理研究

長(zhǎng)期毒性：在一項(xiàng)幼年大鼠毒性研究中，發(fā)現(xiàn)死亡率有所增高并且身體發(fā)育遲緩。在一項(xiàng)幼年犬的40周研究中，發(fā)現(xiàn)其性成熟遲緩。使用接近人的最大給藥量（6mg/天）不會(huì)對(duì)青少年的骨發(fā)育造成影響；只有在4倍（以AUC計(jì)算）或7倍（以每平方米毫克計(jì)算）的人的最大給藥劑量時(shí)才會(huì)觀察到影響。

遺傳毒性：Ames逆向突變?cè)囼?yàn)、小鼠淋巴細(xì)胞畸變?cè)囼?yàn)、體外大鼠肝細(xì)胞DNA修復(fù)試驗(yàn)、小鼠體內(nèi)微核試驗(yàn)、果蠅性別相關(guān)隱性致死試驗(yàn)、人淋巴細(xì)胞或中國(guó)倉(cāng)鼠細(xì)胞染色體畸變?cè)囼?yàn)均未發(fā)現(xiàn)利培酮有潛在致突變性。

生殖毒性：在Wistar大鼠的生殖毒性研究中，利培酮0.16～5mg/kg(以mg/m[sup]2[/sup]計(jì)，為人最大推薦劑量的0.16～4.9倍，人用最大推薦劑量為10mg/日，見用法用量部分)降低交配次數(shù)，但不影響生育力。該影響只發(fā)生在雌性大鼠上，在只給予雄性大鼠藥物處理的一般生殖毒性試驗(yàn)中未觀察到交配行為受影響。Beagle犬的亞慢性研究中，利培酮?jiǎng)┝繛?.31～5mg/kg(以mg/m[sup]2[/sup]計(jì)，為人最大推薦劑量的1.0～16.2倍)時(shí)，精子活力及濃度下降，相同劑量下血清睪酮水平劑量相關(guān)性降低。停藥后，血清睪酮水平及精子參數(shù)可部分恢復(fù)，但仍處于低水平。大鼠或犬均沒有觀察到無(wú)影響劑量。

在SD及Wistar大鼠和新西蘭家兔上進(jìn)行了利培酮?jiǎng)┝糠謩e為0.63～10mg/kg，0.31～5mg/kg(以mg/m[sup]2[/sup]計(jì)，分別為人最大推薦劑量的0.6～6倍和0.4～6倍)的致畸作用研究。與對(duì)照組比較，未觀察到畸形發(fā)生率增加。劑量在0.16～5mg/kg(以mg/m[sup]2[/sup]計(jì)，分別為人最大推薦劑量的0.16～4.9倍)時(shí)，大鼠哺乳期前4天幼仔死亡增加。尚不知這些死亡是由于對(duì)胎仔或幼仔的直接作用，還是對(duì)母鼠的影響造成。

沒有觀察到引發(fā)大鼠幼仔死亡率增加的無(wú)影響劑量。一項(xiàng)圍產(chǎn)期生殖毒性研究中，2.5mg/kg(以mg/m[sup]2[/sup]計(jì)，人最大推薦劑量的2.4倍)時(shí)，大鼠幼仔死產(chǎn)增加。在一項(xiàng)大鼠交叉撫養(yǎng)研究中．對(duì)胎仔或幼仔的毒性作用表現(xiàn)為出生時(shí)活幼仔數(shù)減少、死幼仔數(shù)增加、與母鼠給藥量相關(guān)的幼仔出生體重降低。此外，還有與母鼠給藥量相關(guān)的幼仔出生第一天死亡增加，無(wú)論幼仔是否交叉撫養(yǎng)。利培酮對(duì)母體行為可能有損害，由對(duì)照動(dòng)物生產(chǎn)而由給藥母鼠撫養(yǎng)幼仔的體重增加量和生存率降低(哺乳第1～4天)。這些作用均在5mg/kg(以mg/m[sup]2[/sup]計(jì)，人最大推薦劑量的4.9倍)劑量組中觀察到。

利培酮可通過胎盤轉(zhuǎn)運(yùn)至大鼠幼仔體內(nèi)。

致癌性：小鼠、大鼠摻食法分別給予利培酮0.63、2.5和10mg/kg(以mg/kg計(jì)，分別為人最大推薦劑量的3.8、15、60倍，小鼠以mg/m[sup]2[/sup]計(jì)，分別為人最大推薦劑量的0.3、1.2、4.9倍，大鼠以mg/m[sup]2[/sup]計(jì)，分別為人最大推薦劑量的0.6、2.4、9.8倍)，給藥周期分別為18個(gè)月和25個(gè)月。雄性小鼠未達(dá)最大耐受劑量。結(jié)果顯示，垂體腺瘤、內(nèi)分泌性胰腺腺瘤和乳腺腺癌出現(xiàn)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的顯著增加。抗精神病藥物可使嚙齒類動(dòng)物催乳素水平長(zhǎng)期升高。在利培酮致癌性試驗(yàn)中沒有測(cè)定催乳素水平，但在亞慢性毒性研究中的測(cè)定結(jié)果顯示，與致癌性試驗(yàn)中相同的利培酮?jiǎng)┝靠墒剐∈蠛痛笫蟮拇呷樗厮缴?到6倍。其它抗精神病藥物長(zhǎng)期給藥時(shí)，在嚙齒類動(dòng)物中發(fā)現(xiàn)乳腺、垂體及胰腺腫瘤發(fā)生增加，并認(rèn)為是由催乳素介導(dǎo)。尚不清楚在嚙齒類動(dòng)物上催乳素介導(dǎo)的內(nèi)分泌腫瘤的發(fā)生與人用風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性。

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（實(shí)習(xí)編輯：葉勝能）