司他夫定膠囊，主要成分是司他夫定，可用于不能耐受齊多夫定或?qū)R多夫定反應(yīng)不佳的患者，也可用于治療3個(gè)月至12歲的兒童HIV感染患者。那么，司他夫定膠囊的說明書有哪幾點(diǎn)？詳細(xì)說明？

司他夫定膠囊是處方藥，其詳細(xì)說明書是：

【主要成份】司他夫定。

【性狀】本品膠囊內(nèi)容物為白色粉末。

【適應(yīng)癥/功能主治】司他夫定與其它抗病毒藥物聯(lián)合使用,用于治療I型HIV感染。臨床用藥:關(guān)于本品與其它抗病毒藥物聯(lián)合治療HIV感染病人,現(xiàn)已有數(shù)項(xiàng)其二聯(lián)和三聯(lián)用藥的臨床研究結(jié)果。其中有一項(xiàng)編號(hào)為STARTl的多中心的臨床研究。此項(xiàng)開放隨機(jī)研究在202個(gè)首次接受治療的患者身上,比較了本品(40mg,BID)加用拉米夫定和indinavir,齊多夫定加用拉米夫定和indinavir兩種治療方案。結(jié)果顯示,在48周內(nèi),無論是HIVRNA的抑制程度,還是CD4細(xì)胞的增加,兩種治療方案作用相同。在1992年至1994年,有一項(xiàng)編號(hào)為AI455—019的隨機(jī)雙盲研究收集了822個(gè)有一系列與HIV有關(guān)的癥狀的病例,比較了本品和齊多夫定的療效,結(jié)果表明,兩者對(duì)HIV疾病的進(jìn)展和死亡的作用相同。

【用法用量】本品用藥間隔為12小時(shí)，服藥與進(jìn)餐無關(guān)。1.成人：體重≥(greaterthanorequalto)60kg，1次40mg，1日2次；體重[60kg，1次30mg，1日2次。2.兒童：體重[30kg，1次1mg/kg，1日2次；體重≥(greaterthanorequalto)30kg，按照成年患者給藥。3.劑量調(diào)節(jié)：患者服藥后若出現(xiàn)手足麻木、刺痛，需注意外周神經(jīng)病變。這些癥狀在少年兒童中難以發(fā)現(xiàn)。若治療中出現(xiàn)以上癥狀，應(yīng)立即終止司他夫定的治療，癥狀可自動(dòng)消失。但在某些病例中癥狀會(huì)加劇。待癥狀完全消失后，成年人可用以下劑量繼續(xù)服藥：體重≥(greaterthanorequalto)60kg，1次20mg，1日2次；體重[6kg，1次15mg，1日2次。4.兒童用量為推薦劑量的一半。5.繼續(xù)使用本品后，若再發(fā)生神經(jīng)病變，需考慮完全停止本品治療。6.腎功能不全者：腎功能不全者用量如下：體重≥(greaterthanorequalto)60kg，肌酐清除率]50mL/min者-40mg/12小時(shí)，肌酐清除率為26-50mL/min者-20mg/12小時(shí)，肌酐清除率為10-25mL/min者-20mg/24小時(shí)；體重[60kg，肌酐清除率]50mL/min者-30mg/12小時(shí)，肌酐清除率為26-50mL/min者-15mg/12小時(shí)，肌酐清除率為10-25mL/min者-15mg/24小時(shí)。7.血透患者：推薦劑量為：體重≥(greaterthanorequalto)60kg，20mg/24小時(shí)；體重[60kg，15mg/24小時(shí)，在完成血透后或非血透日的同一時(shí)間服用。

【不良反應(yīng)】15-21%的病人出現(xiàn)外周神經(jīng)癥狀，另外常出現(xiàn)的不良反應(yīng)有過敏反應(yīng)、寒顫、發(fā)熱、頭疼、腹痛、腹瀉、惡心、失眠、厭食。低于1%的病例出現(xiàn)胰腺炎，另有貧血、白細(xì)胞缺乏癥和血小板缺乏癥，乳酸性酸中毒、肝脂肪變性、肝炎和肝功能衰竭、肌肉疼痛。其它可見焦慮、抑郁、神經(jīng)炎、眩暈、嗜睡、神經(jīng)痛、精神錯(cuò)亂、哮喘、呼吸困難。

【禁忌】對(duì)本品過敏者禁用。

【注意事項(xiàng)】1.警惕外周神經(jīng)痛：外周神經(jīng)痛表現(xiàn)為手腳麻木、刺痛。有外周神經(jīng)痛病史的病人發(fā)病率較高，應(yīng)酌情調(diào)整劑量，并謹(jǐn)慎使用任何會(huì)加劇外周神經(jīng)痛的藥物。2.乳酸性酸中毒／脂肪變性重度肝腫大：包括司他夫定在內(nèi)的抗逆轉(zhuǎn)錄酶核苷類似物單獨(dú)或聯(lián)合用藥會(huì)產(chǎn)生乳酸性酸中毒和脂肪變性重度肝腫大，甚至致命的病例均有報(bào)導(dǎo)。這些病例多發(fā)于婦女。當(dāng)給予任何病人以司他夫定時(shí)，應(yīng)小心，特別是對(duì)已發(fā)現(xiàn)肝疾病的患者。病人一旦在臨床或?qū)嶒?yàn)中發(fā)現(xiàn)乳酸性酸中毒或脂肪變性重度肝腫大應(yīng)停止用藥。3.胰腺炎：胰腺炎可能致命，與去羥肌苷和／或羥基脲聯(lián)用時(shí)發(fā)生胰腺炎的幾率增高。故有胰腺炎史或先期癥狀出現(xiàn)時(shí)，應(yīng)立即停止用藥。4.本藥不能治愈HIV感染，患者仍可能患HIV感染引起的疾病，如機(jī)會(huì)致病菌感染，另外，本藥也不能預(yù)防HIV通過性接觸或血液傳染。

【兒童用藥】臨床研究表明，與成人沒有顯著差異。

【老年患者用藥】目前未在65歲以上老年患者中進(jìn)行臨床研究，但老年人通常有腎功能衰退，應(yīng)注意調(diào)整劑量。

【孕婦及哺乳期婦女用藥】尚未對(duì)妊娠婦女應(yīng)用本品進(jìn)行嚴(yán)格的研究，除非特殊需要，妊娠婦女建議不要服用本品。

【藥物相互作用】藥物相互作用研究證明以下藥物與司他夫定沒有顯著的臨床藥代動(dòng)力學(xué)影響：去羥肌苷、拉米夫定、奈韋拉平。齊多夫定會(huì)競爭性抑制司他夫定的磷酸酰化，因此禁止與齊多夫定聯(lián)合用藥。

【藥物過量】曾報(bào)道成年患者服用12-24倍推薦劑量未顯示任何劇烈的毒性。長期過量服用會(huì)引起周圍神經(jīng)痛及肝功能損害。司他夫定可由血液透析除去，但腹膜透析能否除去還未研究。

【藥理毒理】1.作用機(jī)制：司他夫定是胸苷類似物,對(duì)體外人類細(xì)胞中HIV的復(fù)制有抑制作用。司他夫定被細(xì)胞激酶磷酸化后形成有活性的代謝物三磷酸司他夫定。三磷酸司他夫定抑制HIV逆轉(zhuǎn)錄酶,其機(jī)制包括與自然底物三磷酸脫氧胸苷競爭(Ki=0.0083-0.032μM),以及摻入至病毒DNA,因司他夫定無3'羥基,從而終止DNA鏈的延長。三磷酸司他夫定抑制細(xì)胞β和γDNA多聚酶,也顯著減少線粒體DNA的合成。2.體外HIV敏感性：使用外周血單核細(xì)胞、單核細(xì)胞和成淋巴細(xì)胞細(xì)胞株,測定司他夫定體外抗病毒活性。對(duì)于實(shí)驗(yàn)和臨床分離出的HIV,50%抑制病毒復(fù)制的藥物濃度(ED50)范圍在:0.009到4mM之間。在體外實(shí)驗(yàn)中,司他夫定與去羥肌苷合用有相加作用；與扎西他濱合用有協(xié)同作用。司他夫定與齊多夫定合用,隨兩個(gè)藥物的濃度比例不同,它們體外的抗病毒作用有時(shí)相加,有時(shí)拮抗。盡管體外HIV對(duì)司他夫定的敏感性已確定,司他夫定對(duì)人體內(nèi)HIV復(fù)制的抑制作用尚不明確。3.耐藥性:從體外和經(jīng)司他夫定治療的病人中都分離出了對(duì)司他夫定敏感性減弱的HIV。經(jīng)司他夫定治療的病人中分離出20對(duì)HIV。對(duì)它們進(jìn)行了表型分析后發(fā)現(xiàn)其中有3對(duì)HIV對(duì)司他夫定的敏感性減弱了4－12倍。至于這種敏感性改變的遺傳基礎(chǔ),目前尚未確定。同樣,敏感性的臨床意義也不明確。4.交叉耐藥:司他夫定治療后從11個(gè)病人中分離出HIV。其中有5個(gè)產(chǎn)生對(duì)齊多夫定的中度耐藥性(9－176倍)；有3個(gè)產(chǎn)生對(duì)去羥肌苷e的中度耐藥性(7—29倍),此種交叉耐藥的臨床意義尚未明了。致癌作用、致突變作用和生育力損害:一項(xiàng)為期兩年的致癌作用的研究中,司他夫定用在小鼠和大鼠的劑量分別為臨床推薦劑量的39倍和168倍時(shí)(此倍數(shù)系據(jù)兩者總吸收量,即AUC的比例),均無發(fā)現(xiàn)致癌作用,當(dāng)司他夫定用在小鼠和大鼠的劑量分別達(dá)到臨床推薦劑量的250倍和732倍時(shí),小鼠和大鼠中出現(xiàn)良性和惡性肝臟腫瘤,雄性大鼠出現(xiàn)尿路膀胱腫瘤。在Ames試驗(yàn)、大腸桿菌逆向突變?cè)囼?yàn)和CH0/HGPRT哺乳類細(xì)胞順向突變?cè)囼?yàn),無論有無代謝活化,司他夫定均無致突變作用。在體外人類淋巴細(xì)胞致畸變?cè)囼?yàn)、小鼠成纖維細(xì)胞試驗(yàn)和體內(nèi)小鼠微核試驗(yàn),司他夫定均呈陽性。無代謝活化的情況下,司他夫定濃度在25μg/m1至250μg/m1之間,能增加人類淋巴細(xì)胞染色體畸變的發(fā)生頻率；在25μg/ml至250μg/ml之間,能增加小鼠成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)型灶的發(fā)生頻率。體內(nèi)微核試驗(yàn)顯示,小鼠口服劑量在600至2000mg/kg/日的司他夫定三日后,骨髓細(xì)胞發(fā)生突變。按臨床劑量lmg/kg/日形成的最高濃度(Cmax)折算,216倍的司他夫定在大鼠試驗(yàn)中沒有造成生育能力損害。分別在兔和鼠中進(jìn)行了致畸敏感期毒性試驗(yàn),當(dāng)暴露到正常臨床劑量1毫克每公斤每天的399倍到183倍(基于Cmax)時(shí),均無證據(jù)表明有致畸性。當(dāng)給予鼠399倍人類的暴露劑量時(shí),胸骨節(jié)骨化不全或末骨化這—常見骨變異在胚胎中的發(fā)生率增加,而當(dāng)給予216倍于人類的暴露劑量時(shí),未觀察到有影響。當(dāng)給予人類暴露劑量的216倍時(shí),可見輕微的種植后丟失,而給予接近135倍量時(shí),未見有影響。給予399倍的人類暴露劑量時(shí),早期新生鼠(生后4天內(nèi))的死亡率升高,而接近l35倍量時(shí),新生鼠存活率沒有影響。鼠的研究表明,司他夫定可經(jīng)過胎盤進(jìn)入胎仔體內(nèi),胎仔組織內(nèi)的藥物濃度大約為母體血漿濃度的一半。不能完全根據(jù)動(dòng)物生殖毒性的研究來推測人類的反應(yīng)。

【藥代動(dòng)力學(xué)】已在HIV感染的成人和兒童患者中研究了司他夫定的藥代動(dòng)力學(xué)。無論是單劑量給藥,還是多劑量給藥,在0.03到4mg/kg劑量范圍內(nèi),血漿峰濃度(Cmax)和曲線下面積(AUC)與劑量成正比。每隔6、8或12小時(shí)重復(fù)給藥,均無顯著的司他夫定積蓄。吸收：口服后吸收迅速,給藥后1hr內(nèi)達(dá)血藥峰濃度。分布：在0.01至11.4μg/ml的濃度范圍內(nèi),司他夫定與血清蛋白的結(jié)合微弱,可不予考慮。司他夫定在紅細(xì)胞和血漿中的分布相同。代謝：司他夫定在人體內(nèi)的代謝情況尚未被闡明。排泄：無論何種給藥途徑,司他夫定有40%通過腎臟排泄。其平均腎臟清除率為內(nèi)生肌酐清除率的兩倍。提示除了腎小球?yàn)V過外,還存在腎小管主動(dòng)分泌。

【有效期】18月。

【批準(zhǔn)文號(hào)】國藥準(zhǔn)字H20020548。

【生產(chǎn)企業(yè)】東北制藥集團(tuán)沈陽第一制藥有限公司。

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（實(shí)習(xí)編輯：李嘉穎）