他克莫司軟膏(普特彼)為白色至淡黃色軟膏。藥物過量:立即停藥。如果認(rèn)為自己或他人可能服用本品過量時(shí),即使沒有明顯的不適或中毒跡象,也應(yīng)立即打電話給醫(yī)師或藥師聯(lián)系,或去最近醫(yī)院看就診檢查。詳情請(qǐng)看說明書。他克莫司軟膏(普特彼)有什么藥理毒理?
他克莫司軟膏(普特彼)適用于因潛在危險(xiǎn)而不宜使用傳統(tǒng)療法、或?qū)鹘y(tǒng)療法反應(yīng)不充分、或無法耐受傳統(tǒng)療法的中到重度特應(yīng)性皮炎患者,作為短期或間歇性長期治療。0.03%和0.1%濃度的本品均可用于成人,但只有0.03%濃度的本品可用于2歲及以上的兒童。
他克莫司軟膏(普特彼)藥理毒理如下:
藥理作用
他克莫司治療特應(yīng)性皮炎的作用機(jī)制還不清楚。雖然對(duì)他克莫司的作用機(jī)制已有一定了解,但是這些發(fā)現(xiàn)與特應(yīng)性皮炎的臨床關(guān)系還不明確。他克莫司已被證實(shí)可以抑制T淋巴細(xì)胞活化,首先與細(xì)胞內(nèi)蛋白FKBP-12結(jié)合,形成由他克莫司-FKBP-12、鈣、鈣調(diào)蛋白和鈣調(diào)磷酸酶構(gòu)成的復(fù)合物,從而抑制鈣調(diào)磷酸酶的磷酸酶活性,阻止活化T細(xì)胞核轉(zhuǎn)錄因子(NF-AT)的去磷酸化和易位,NF-AT這種核成分會(huì)啟動(dòng)基因轉(zhuǎn)錄形成淋巴因子(例如IL-2,γ干擾素)。他克莫司還可以抑制編碼IL-3、IL-4、IL-5、GM-CSF和TNF-的基因的轉(zhuǎn)錄,所有這些因子都參與早期階段的T細(xì)胞活化。此外,他克莫司可以抑制皮膚肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞內(nèi)已合成介質(zhì)的釋放,下調(diào)朗格罕細(xì)胞表面FCεRI的表達(dá)。
毒理作用
在為期26周的大鼠實(shí)驗(yàn)和為期28天的家兔實(shí)驗(yàn)中,每天外用他克莫司軟膏(0.03%-1%)后,在顯微鏡下觀察到皮膚變化(增生、表皮空泡形成、棘層肥厚、淺表炎癥)。由于這些皮膚變化與他克莫司濃度不相關(guān),也見于賦形劑組,而空白對(duì)照組極少見,因而被認(rèn)為與賦形劑有關(guān)而與他克莫司本身無關(guān)。
在大鼠中外用高濃度軟膏(基本上≥0.3%)觀察到全身毒性反應(yīng),與經(jīng)口服或靜脈攝入后相似。在為期52周的尤卡坦微型豬局部實(shí)驗(yàn)中,肉眼或顯微鏡下所見的改變均被認(rèn)為與外用他克莫司(0.03%0.3%)無關(guān),因?yàn)樵谫x形劑對(duì)照組也觀察到同樣的改變。在對(duì)豚鼠進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)中,他克莫司軟膏(0.03%3%)不誘發(fā)接觸過敏或光敏化反應(yīng),對(duì)白化無毛小鼠也不誘發(fā)皮膚光毒性。
在對(duì)細(xì)菌(沙門氏菌和大腸桿菌)或哺乳動(dòng)物細(xì)胞(中國倉鼠肺細(xì)胞)進(jìn)行的體外致突變?cè)囼?yàn)、體外CHO/HGPRT致突變?cè)囼?yàn)、以及對(duì)小鼠進(jìn)行的體內(nèi)染色體畸變?cè)囼?yàn)中,都未發(fā)現(xiàn)他克莫司具有遺傳毒性的證據(jù)。他克莫司不會(huì)引起嚙齒類動(dòng)物肝細(xì)胞發(fā)生非預(yù)期的DNA合成。
對(duì)雌性和雄性大鼠以及小鼠進(jìn)行了他克莫司全身給藥的致癌性研究。在對(duì)小鼠進(jìn)行為期80周和對(duì)大鼠進(jìn)行為期104周的試驗(yàn)中,當(dāng)日劑量分別達(dá)到3mg/kg體重(以AUC(藥時(shí)曲線下面積)計(jì)相當(dāng)于人用最大推薦劑量的9倍)和5mg/kg體重(以AUC計(jì)相當(dāng)于人用最大推薦劑量的3倍)時(shí),發(fā)現(xiàn)腫瘤發(fā)生率與他克莫司的劑量無關(guān)。
對(duì)小鼠進(jìn)行了一項(xiàng)為期104周的外用他克莫司軟膏(0.03%3%)皮膚致癌作用研究,他克莫司的劑量相當(dāng)于1.1118mg/kg/天或3.3354mg/m2/天。在這項(xiàng)研究中,皮膚腫瘤的發(fā)生率極低,而且在室內(nèi)光線條件下局部使用他克莫司軟膏不會(huì)引起皮膚腫瘤形成。然而,小鼠皮膚致癌作用研究發(fā)現(xiàn),接受高劑量的雄鼠(25/50)和雌鼠(27/50)的多形性淋巴瘤的發(fā)生率、以及接受高劑量的雌鼠(13/50)的未分化淋巴瘤的發(fā)生率的升高有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
在小鼠皮膚致癌性試驗(yàn)中,當(dāng)每日給藥劑量為3.5mg/kg(0.1%他克莫司軟膏)(以AUC計(jì)相當(dāng)于人用最大推薦劑量的26倍)時(shí)觀察到淋巴瘤,當(dāng)每日給藥劑量為1.1mg/kg(0.03%他克莫司軟膏)(以AUC計(jì)相當(dāng)于人用最大推薦劑量的10倍)時(shí)未發(fā)現(xiàn)與用藥相關(guān)的腫瘤。
為期52周的光致癌性研究表明,無毛小鼠外用含量為0.1%及以上的他克莫司軟膏,同時(shí)接受紫外線照射(給藥及照射時(shí)間為40周,隨后觀察12周),其皮膚腫瘤發(fā)生的中位時(shí)間縮短。對(duì)外用他克莫司未進(jìn)行過生殖毒理學(xué)研究。給雄性和雌性大鼠口服他克莫司進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn),大鼠生殖能力未受損傷。
在雄性和雌性大鼠交配前和交配期間、以及母鼠在妊娠和哺乳期間,分別喂服1.0mg/kg他克莫司(以體表面積計(jì),相當(dāng)于人用最大推薦劑量的0.12倍],結(jié)果出現(xiàn)死胎和對(duì)雌性大鼠生殖的不良反應(yīng),表現(xiàn)為著床胚胎流產(chǎn)率升高、未娩出和產(chǎn)出后不能存活的幼鼠數(shù)量增加。
當(dāng)給藥劑量為3.2mg/kg(以體表面積計(jì),相當(dāng)于人用最大推薦劑量的0.43倍)時(shí),他克莫司與母鼠、公鼠的毒性和生殖毒性有關(guān),表現(xiàn)為在發(fā)情期、分娩、幼鼠生存能力、幼鼠畸形等方面的不良反應(yīng)。
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(實(shí)習(xí)編輯:孫媛媛)
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