近日，國家食品藥品監(jiān)督管理總局批準(zhǔn)鹽酸達(dá)拉他韋片和阿舒瑞韋軟膠囊進(jìn)口上市，用于成人慢性丙型肝炎的聯(lián)合治療。這是在我國首次上市的丙型肝炎直接抗病毒藥，我國的丙型肝炎病毒感染者終于迎來了無干擾素治療時(shí)代。

　　達(dá)拉他韋(Daclatasvir)是第一個(gè)抗丙肝病毒的NS5A抑制劑，2014年和2015年先后在日本、歐洲和美國獲批用于治療丙肝病毒感染。2017年4月終于在我國獲得批準(zhǔn)。

　　要想了解達(dá)拉他韋，首先要知道什么是NS5A抑制劑？丙肝病毒在肝細(xì)胞里復(fù)制的過程中，會產(chǎn)生兩類蛋白質(zhì)：一類被稱為“結(jié)構(gòu)蛋白”。顧名思義，“結(jié)構(gòu)蛋白”是成熟病毒的組成結(jié)構(gòu)或成分，如病毒核心蛋白、病毒包膜蛋白等。另一類被稱為“非結(jié)構(gòu)蛋白”，也就是這類蛋白質(zhì)不屬于成熟病毒的組成結(jié)構(gòu)或成分。

　　大家可不要輕看了這些“非結(jié)構(gòu)蛋白”。盡管它們不屬于病毒的組成部分，但在病毒復(fù)制過程中起重要作用。我們可以把這些“非結(jié)構(gòu)蛋白”比喻成病毒復(fù)制過程中的“催化劑”，或病毒組裝時(shí)所用的“工具”，沒有它們的存在，病毒則無法復(fù)制。根據(jù)“非結(jié)構(gòu)蛋白”的英文“NonStructuralProtein”醫(yī)生們把它縮寫成“NS”；又根據(jù)它們在丙肝病毒復(fù)制時(shí)產(chǎn)生的“丙肝病毒多聚蛋白”中排列的部位，醫(yī)生們又把這些“非結(jié)構(gòu)蛋白”分別命名為：NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A和NS5B。NS5A就屬于丙肝病毒復(fù)制中的這樣一種蛋白，在丙肝病毒的復(fù)制和裝配中起著必不可少的重要作用。

　　有科學(xué)家們的研究發(fā)現(xiàn)，NS5A結(jié)構(gòu)域Ⅰ的晶體結(jié)構(gòu)是一個(gè)二聚體，這個(gè)二聚體上有一個(gè)凹槽，是病毒復(fù)制時(shí)RNA的結(jié)合位點(diǎn)。達(dá)拉他韋可以結(jié)合在NS5A“結(jié)構(gòu)域Ⅰ”與RNA結(jié)合點(diǎn)相反的部位，使二聚體凹槽的空間結(jié)構(gòu)發(fā)生輕微扭曲，影響了NS5A二聚體與病毒RNA的精確結(jié)合，導(dǎo)致病毒復(fù)制終止。

　　如何使用達(dá)拉他韋治療丙型肝炎？

　　在體外試驗(yàn)研究中，達(dá)拉他韋屬于“泛基因型”丙肝病毒NS5A抑制劑，對多種基因型丙肝病毒都具有抑制作用，因此對各種基因型的丙肝病毒感染都有效。在臨床試驗(yàn)中證實(shí)，達(dá)拉他韋可以快速抑制丙肝病毒復(fù)制，而且沒有明顯的副作用。達(dá)拉他韋對基因1型和2型丙肝病毒感染有明顯療效。達(dá)拉他韋聯(lián)合索菲布韋對基因1型丙肝病毒感染者治療12周，持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答率可達(dá)到93%～99%；與干擾素和利巴韋林聯(lián)合治療基因4型丙肝病毒感染，12周的持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答率可達(dá)到100%。達(dá)拉他韋對丙肝病毒NS5A氨基酸31或93部位出現(xiàn)變異者的抗病毒作用降低，曾經(jīng)用過NS5A治療失敗的患者在治療前應(yīng)進(jìn)行NS5A多態(tài)性檢測。

　　達(dá)拉他韋與索菲布韋、阿舒瑞韋都有協(xié)同作用，聯(lián)合應(yīng)用有較強(qiáng)的抗病毒活性，無須與干擾素和利巴韋林聯(lián)合，提高了丙肝病毒感染者治療的安全性，并且可降低病毒的耐藥性。在無干擾素方案中，達(dá)拉他韋+索菲布韋聯(lián)合或不聯(lián)合利巴韋林治療12周或24周，對不同基因型的丙肝病毒感染者、初治或經(jīng)治的患者，其持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答率均可達(dá)到90%～100%。達(dá)拉他韋也可以與阿舒瑞韋聯(lián)合用于治療基因1型丙肝病毒感染，對初治患者治療24周持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答率可達(dá)到95%；對不適合或不耐受干擾素治療的患者和干擾素治療無應(yīng)答的患者，治療后的持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答率也可達(dá)到80%以上。

　　達(dá)拉他韋的安全性及相互作用的藥物

　　達(dá)拉他韋的推薦劑量是60mg，每日1次口服，空腹或進(jìn)食對藥物的吸收和利用無明顯影響，餐前或餐后服用都可以。

　　在達(dá)拉他韋單藥Ⅰ期臨床研究中，病人耐受性好，常見的不良事件是頭痛，未發(fā)現(xiàn)與藥物相關(guān)的嚴(yán)重不良事件。在達(dá)拉他韋與索菲布韋聯(lián)合治療的研究中，常見的不良事件是頭痛和惡心，少數(shù)患者可出現(xiàn)血磷降低和血糖升高。在達(dá)拉他韋與阿舒瑞韋聯(lián)合治療丙肝病毒感染者的Ⅱ期臨床研究中，除頭痛外，少數(shù)患者發(fā)生腹瀉和輕度ALT異常。

　　目前的研究顯示，與達(dá)拉他韋有相互作用的藥物較少，苯妥英、卡馬西平、奧卡西平、苯巴比妥、利福平、利福布汀、利福噴汀、地塞米松和中草藥貫葉連翹等與達(dá)拉他韋有相互作用。在使用達(dá)拉他韋治療前應(yīng)該咨詢醫(yī)生，避免與這些有相互作用的藥物一起服用。美沙酮和丁丙諾啡與達(dá)拉他韋無明顯相互作用，使用美沙酮和丁丙諾啡等藥物的吸毒者在達(dá)拉他韋治療時(shí)，無須調(diào)整藥物劑量。

　　達(dá)拉他韋的發(fā)現(xiàn)為丙型肝炎的治療打開了一個(gè)嶄新的篇章。從此，更多的NS5A抑制劑被發(fā)現(xiàn)，丙型肝炎的治療手段也得到日新月異的改善。