目前尚缺乏高價值的診斷藥物性肝損傷（DILI）的生物標志物，尋找預(yù)測DILI發(fā)生的指標和評價體系也一直是相關(guān)領(lǐng)域?qū)＜沂冀K不懈努力探索的目標。

　　在美國第17屆藥物性肝損傷大會上，來自美國北卡羅拉大學(xué)的PaulWatkins教授報告了美國DILI-sim研究的內(nèi)容。

　　DILI-sim是由美國FDA聯(lián)合十余家國際頂尖醫(yī)藥公司進行合作研究的項目，主要從藥代動力學(xué)、發(fā)生機制（包括膽汁酸轉(zhuǎn)運蛋白抑制、線粒體損傷、過氧化物應(yīng)激）以及在不同患者中發(fā)現(xiàn)差異性等三個方面模擬和預(yù)測藥物的肝細胞毒性。到目前為止，該系統(tǒng)模型在23個測試藥物中準確預(yù)測了21個藥物的安全性（90%）。

　　這個預(yù)測系統(tǒng)目前還是以血清ALT升高作為合理而敏感的預(yù)測指標，此外，也證實了線粒體損傷在DILI中的主導(dǎo)作用，膽汁酸轉(zhuǎn)運蛋白抑制也具有相當(dāng)影響，以后研究團隊會更著重于對這些方面的研究。

　　英國Liverpool大學(xué)的ChrisGoldring教授介紹了他們在建立藥物生理學(xué)、藥理學(xué)和毒理學(xué)體外細胞模型方面所進行的工作，由單細胞2D模型的建立，過渡到多細胞3D模型，并最后到人體。

　　在對三種不同來源的肝細胞株蛋白表達質(zhì)譜進行比較時，研究者發(fā)現(xiàn)HepaG２、HepaRG和原代人肝細胞（PHH）在蛋白表達方面有明顯差異，但與PHH相同的蛋白表型不論HepaG2，還是HepaRG都可以到達2700多種，其中包括細胞色素P450、藥物代謝II期酶類和轉(zhuǎn)運蛋白，原則上這三類細胞都可以作為研究DILI的細胞模型。

　　在采用HepaG２研究有肝毒性藥物Tolcapone和無肝毒性藥物Entacapone的對照試驗中，研究者發(fā)現(xiàn)Tolcapone的線粒體毒性與以往發(fā)表的文獻完全一致。

　　起初用于抗HIV，后來作為抗HBV藥物的Fialuridine在臨床試驗中出現(xiàn)過５人因為肝衰竭死亡，另外２人因為肝衰竭肝移植后存活而被終止臨床試驗，這個藥物已經(jīng)證實具有很強的線粒體毒性。

　　研究者采用HepaG2、HepaRG對Fialuridine線粒體毒性進行研究發(fā)現(xiàn)，短療程應(yīng)用Fialuridine（7天）對HepaG2細胞不產(chǎn)生線粒體毒性，而延長療程至2周時，對HepaRG細胞可以產(chǎn)生明顯肝毒性，說明Fialuridine的肝毒性具有明顯的時間依賴性。

　　人體試驗研究證實，F(xiàn)ialuridine進入人體后，首先需要在肝臟線粒體進行磷酸化，在這個過程中，會使線粒體DNA（mtDNA）明顯下調(diào)，氧化磷酸化水平下降，產(chǎn)生過多的乳酸和半乳糖，ATP合成水平下降，最終導(dǎo)致肝細胞死亡。

　　由此可見，很有必要在細胞水平、動物水平對藥物進行全面的藥物生理學(xué)、藥理學(xué)和毒理學(xué)的全方位研究。從單一細胞的2D過渡到多細胞的3D會為我們提供更多的信息，包括藥物-蛋白質(zhì)的相互作用以及從單信號通路到多信號網(wǎng)絡(luò)等。同時，還需要在人體不同個體中獲得HLA限制性、Ｔ細胞特異性相關(guān)信息，全面綜合分析特異質(zhì)性DILI的發(fā)生機制。

　　來自禮來公司藥物研發(fā)的JimStevens博士進一步提出了通過生物信息網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)建立定量藥物毒性評分系統(tǒng)（TransQST）的重要性。

　　該研究的目的是將前臨床研究的數(shù)據(jù)盡可能完善和量化，盡最大可能保持藥物的安全性。

　　主要通過以下幾個方面開展工作：

　?、俳⒒谏硭幋鷦恿W(xué)和藥效動力學(xué)（PBPK/PD）模型，以研究組織細胞器在藥物或其他代謝物暴露時的反應(yīng)方式；

　?、谕ㄟ^量化評分系統(tǒng)評價藥物對肝、腎、心血管和消化道的損傷程度；

　?、劾肨ransQST系統(tǒng)量化PB-PK/PD之間作用關(guān)系，并在人群中進行驗證，實現(xiàn)將動物實驗數(shù)據(jù)安全轉(zhuǎn)化到人類，盡可能將藥物安全性和毒性評價進行數(shù)字化或者量化，綜合生物信號傳導(dǎo)、分子調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)信號傳導(dǎo)圖、藥物特征等建立藥物毒性圖譜。

　　研究者已在嘗試在幾個藥物中建立藥物毒性圖，并成功在小鼠和人類進行了驗證。

　　綜上所述，隨著研究的深入，我們有充分的理由相信未來會有更多的數(shù)字模型和評分系統(tǒng)運用于藥物性肝損傷肝毒性的評價和預(yù)測，并隨著分子信息生物學(xué)的發(fā)展，會對藥物發(fā)生肝毒性的機制有更加全面的了解，最終推動對DILI的預(yù)測、診斷和治療。我國學(xué)者應(yīng)加強國際間合作，加入國際團隊，并積極開展相關(guān)領(lǐng)域富有中國特色的研究。

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