雙藥和三藥組合對(duì)病載抑制患者效果一致

　　近日在第16屆歐洲艾滋病會(huì)議（EACS2017）的一項(xiàng)基于多個(gè)臨床試驗(yàn)的報(bào)告顯示，使用兩種藥物（一種增強(qiáng)蛋白酶抑制劑和拉米夫定）進(jìn)行的抗病毒維持治療，對(duì)于已經(jīng)完全抑制病毒載量的患者來(lái)說(shuō)，與增強(qiáng)蛋白酶抑制劑的三藥組合治療具有同樣的效果。

　　增強(qiáng)蛋白酶抑制劑與拉米夫定組合可以降低長(zhǎng)期治療成本，因?yàn)樵鰪?qiáng)蛋白酶抑制劑在未來(lái)兩年在高收入國(guó)家專利到期，拉米夫定也已經(jīng)有較廉價(jià)的仿制版本提供，國(guó)內(nèi)均是國(guó)產(chǎn)仿制。

　　簡(jiǎn)化雙藥抗逆轉(zhuǎn)錄病毒組合方案，使拉米夫定和增強(qiáng)蛋白酶抑制劑或整合酶抑制劑組合還具有其他一些優(yōu)勢(shì)：

　　簡(jiǎn)化療法可以降低潛在的與使用第二個(gè)核苷或核苷酸類似物相關(guān)的毒性的風(fēng)險(xiǎn)：在使用阿巴卡韋的病例中容易造成的心血管疾病，以及在使用替諾福韋的病例中容易造成的腎損傷或骨質(zhì)流失。拉米夫定幾乎沒有副作用，而且絕大多數(shù)人都能接受它。目前還缺乏關(guān)于這個(gè)問題的長(zhǎng)期服用的后續(xù)研究數(shù)據(jù)。

　　拉米夫定不與用于治療其他疾病的藥物相互作用，減少了在抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物和其他藥物之間存在問題的藥物相互作用的可能性，這在老年艾滋病毒患者中尤其重要。

　　在簡(jiǎn)化方案的失敗后，病毒學(xué)反彈不會(huì)導(dǎo)致對(duì)替諾福韋的交叉抗性，因此保留這種藥物作為未來(lái)的選擇。反彈病毒也可能對(duì)阿巴卡韋保持敏感，這取決于之前的治療病史。

　　四項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)結(jié)果對(duì)比

　　四項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)比較了增強(qiáng)蛋白酶抑制劑和拉米夫定與三藥組合治療的維持治療結(jié)果。這些研究是：

　　ATLAS，比較阿扎那韋/利托那韋和拉米夫定與阿扎那韋/利托那韋加兩種核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑（NRTI）。

　　DUAL，比較地瑞那韋/利托那韋和拉米夫定與地瑞那韋/利托那韋加替諾福韋/恩曲他濱或阿巴卡韋/拉米夫定。

　　SALT，比較阿扎那韋/利托那韋和拉米夫定與阿扎那韋/利托那韋加兩種NRTI。

　　OLE，比較洛匹那韋/利托那韋和拉米夫定與洛匹那韋/利托那韋加兩種NRTI。

　　META分析顯示沒有顯著差異

　　研究人員將這四項(xiàng)研究的數(shù)據(jù)庫(kù)結(jié)合起來(lái)進(jìn)行了個(gè)體化的meta分析。這樣做的目的是發(fā)現(xiàn)，使用雙藥組合的方案是否比三藥組合的方案治療效果差，不管藥物如何，使用新的美國(guó)食品和藥物管理局(FDA)的指導(dǎo)方針，定義何時(shí)切換方案可以被認(rèn)為是病毒學(xué)的非劣藥(4%的非劣效性)。他們還研究了在作為兩種藥物治療方案的一部分時(shí)，是否有任何增強(qiáng)蛋白酶抑制劑的藥物不如其他藥物。

　　總參與人數(shù)為1051人。

　　在第48周的治療中，病毒載量低于50拷貝/ml（不可檢測(cè)）的比例沒有顯著差異。雙藥組合治療病毒載量<50拷貝/ml的患者為84.7％，而三藥組合治療患者為83.2％。雙藥組合治療更優(yōu)為1.47％（95％置信區(qū)間為-2.9％至5.8％）。

　　同樣，在第48周，有可檢測(cè)病毒載量(>50拷貝/ml)的人的比例沒有差別(該指標(biāo)用于區(qū)分有過(guò)病毒反彈的人，以及因其他原因停止治療的人)。接受雙藥組合治療的患者中，有4%的人接受過(guò)三種藥物治療，其中有3.04%的人有可檢測(cè)的病毒載量，分別為0.9%(95%CI-1.3%到3.2%)。

　　在兩項(xiàng)檢查中，分析顯示的置信比單獨(dú)的臨床試驗(yàn)要狹窄得多。置信極限代表了上限和下限，在這一范圍內(nèi)，估計(jì)數(shù)可能會(huì)在100次計(jì)算中下降95次。

　　分析還發(fā)現(xiàn)，在這些研究中使用的三種蛋白酶抑制劑進(jìn)行比較，雙藥組合方案的結(jié)果都沒有差異。在研究期間，性別和丙肝合并感染對(duì)結(jié)果沒有影響。

　　當(dāng)被問及meta分析的結(jié)果是否支持使用增強(qiáng)蛋白酶和拉米夫定作為維持療法時(shí)，Joseperez-molina說(shuō)：“如果他們沒有以前的耐藥性或活性乙型肝炎，我認(rèn)為這些數(shù)據(jù)非常有力。我認(rèn)為如果不需要多余的藥物，我們就不應(yīng)該使用它。”

　　是否可以自主簡(jiǎn)化治療？易耐藥！

　　雖然用雙藥組合治療期間的病毒載量反彈很少，但仍然可能導(dǎo)致耐藥的發(fā)生。巴黎Pitie-Salpetriere醫(yī)院的VincentCalvez教授報(bào)告了在雙藥組合方案（100人參與）或三藥組合方案（300人參與）中經(jīng)歷了病毒學(xué)反彈的人的抗藥性模式。

　　在兩種藥物治療方案失敗后，拉米夫定的耐藥性最常見，包括多替拉韋和拉米夫定或洛匹那韋/利托韋爾和拉米夫定(33%和21%的病毒學(xué)反彈患者)。

　　非核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(NNRTI)在NNRTI的治療失敗后，發(fā)生了三分之一到一半的患者。雖然數(shù)字很小，但是在NNRTI與整合酶抑制劑組合的情況下，三種藥物方案與兩種NRTI組合失敗后，NNRTI耐藥發(fā)生率更高。

　　對(duì)增強(qiáng)蛋白酶抑制劑的抗性很少見；在172例病毒學(xué)失敗中，只有14例患者服用了增強(qiáng)蛋白酶抑制劑，從而導(dǎo)致了對(duì)蛋白酶抑制劑的耐藥性。相比之下，NNRTI的121個(gè)病毒學(xué)失敗中，有50個(gè)導(dǎo)致了對(duì)NNRTI的耐藥性。

　　想簡(jiǎn)藥？你該了解清楚！

　　使用雙藥組合方案進(jìn)行的抗病毒維持治療，對(duì)于已經(jīng)完全抑制病毒載量的患者來(lái)說(shuō)，與增強(qiáng)蛋白酶抑制劑的三藥組合治療具有同樣的效果。這里四項(xiàng)研究均要求參與試驗(yàn)的患者需要接受穩(wěn)定的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療(ART)，病毒載量低于50份/ml至少3個(gè)月，CD4計(jì)數(shù)超過(guò)200個(gè)細(xì)胞/mm3最少6個(gè)月。持續(xù)穩(wěn)定的病載檢測(cè)不到，cd4比較高的情況下，才能保證HIV-1DNA處于較低水平，病毒性失敗的幾率才會(huì)比較低。如果是剛剛上藥六個(gè)月左右的患者，HIV-1DNA的值通常還沒有穩(wěn)定，不能考慮簡(jiǎn)藥。

　　拉米夫定易耐藥？國(guó)內(nèi)大多組合都含有拉米夫定，拉米夫定耐藥了怎么辦，事實(shí)是這樣的，拉米夫定作為雞尾酒療法的組合藥物之一，容易發(fā)生耐藥，但和其他藥物組合仍然是有效的！

　　洛匹那韋是HIV蛋白酶抑制劑，可以阻斷Gag-Pol聚蛋白的分裂，從而導(dǎo)致復(fù)制出的新病毒不成熟或無(wú)感染力；利托那韋則是針對(duì)HIV-1和HIV-2天冬氨酰蛋白酶的活性擬肽類抑制劑，通過(guò)抑制HIV蛋白酶使該酶無(wú)法處理Gag-Pol多聚蛋白的前體，導(dǎo)致生成非成熟的HIV顆粒，2藥合用最終導(dǎo)致新的感染周期無(wú)法啟動(dòng)。洛匹那韋/利托那韋商品名是克立芝，是一種蛋白酶抑制劑。是國(guó)內(nèi)二線免費(fèi)藥物，雖然可以免費(fèi)獲取，但克立芝最常見的不良反應(yīng)為腹瀉、高甘油三酯和膽固醇血癥、惡心、嘔吐，部分患者有虛弱感?；颊呖赡軙?huì)出現(xiàn)脂肪的再分布的情況，乳房肥大和頸背面脂肪積聚。另外，所有免費(fèi)抗病毒藥物中，克力芝的藥物相互作用顯得尤為突出。整合酶抑制劑的副作用小，不需要增強(qiáng)劑，簡(jiǎn)藥方案優(yōu)于蛋白酶抑制劑雙藥組合。