流感是由流感病毒引起的一種急性呼吸道傳染病。近10余年上市的神經(jīng)氨酸酶抑制劑(NAI)用于流感防治取得一定效果，其中奧司他韋在成人及兒童中已廣泛應用，帕拉米韋作為第1個靜脈應用的NAI已在我國上市，并應用于兒童。現(xiàn)主要介紹常用NAI及其他抗流感藥物的作用機制、特點和應用現(xiàn)狀。

　　1流感病毒的結構

　　流感病毒屬于正黏病毒科，是一種單股負鏈RNA病毒。病毒結構自外而內(nèi)可分為包膜、基質(zhì)蛋白及核心3個部分?；|(zhì)蛋白構成了病毒的外殼骨架，骨架中有基質(zhì)蛋白(M1)和膜蛋白(M2)。M2蛋白具有離子(主要是鈉離子)通道和調(diào)節(jié)膜內(nèi)pH值的作用，但數(shù)量很少。根據(jù)病毒核蛋白和基質(zhì)蛋白抗原決定簇的不同，將流感病毒分為甲型(A)、乙型(B)、丙型(C)。甲型流感流行性最廣，致病性強，丙型較少見。甲型流感病毒的包膜上嵌有血凝素(hemagglutinin，HA)和神經(jīng)氨酸酶(neuraminidase，NA)2種糖蛋白，根據(jù)2種糖蛋白的不同進一步分為H1N1、H3N2、H5N1、H7N9等亞型，這2種蛋白在流感病毒入侵宿主細胞及傳播過程中起重要作用。

　　2常用抗流感藥物特點

　　目前臨床使用的抗流感病毒藥物主要包括NAI和M2離子通道阻滯劑。

　　2.1NAI

　　流感病毒感染上皮細胞后，在細胞內(nèi)復制產(chǎn)生新的病毒，然后在NA的水解下脫離宿主細胞，繼續(xù)感染其他健康人體細胞。NAI通過抑制病毒包膜上的NA，阻斷病毒顆粒從感染的宿主細胞表面脫落，從而阻止病毒在宿主細胞間擴散。目前國內(nèi)上市的NAI有3種：奧司他韋(Oseltamivir)、扎那米韋(Zanamivir)和帕拉米韋(Peramivir)。拉尼米韋(Laninamivir)于2010年在日本上市，在我國尚未獲批用于流感的治療。NAI用于治療甲型和乙型流感，對甲型H5N1和甲型H7N9禽流感病毒也有抑制作用，是目前抗流感病毒的主要藥物。

　　2.1.1奧司他韋

　　1999年，奧司他韋在美國首次用于治療成人和青少年流感，此后在2000年開始用于1歲以上兒童的流感治療，2005年起開始用于預防治療。目前美國食品與藥品管理局(FDA)已批準奧司他韋用于1歲及1歲以上兒童的治療和預防，年齡>14d的新生兒僅用于治療。奧司他韋僅有口服劑型，目前有顆粒劑(規(guī)格有15mg和25mg)和膠囊(75mg)2種劑型，在只有膠囊劑型時兒童服用可將膠囊掰開，藥粒按所需劑量倒入口感好的液體中(如巧克力糖漿、玉米糖漿等)服用[1]。奧司他韋口服給藥后在胃腸道迅速吸收，經(jīng)肝臟和/或腸壁酯酶迅速轉(zhuǎn)化為活性代謝產(chǎn)物奧司他韋羧酸，3～4h達峰濃度，成人清除半衰期約為7.7h。奧司他韋具有較高的口服生物利用度，至少75%經(jīng)首過代謝轉(zhuǎn)變?yōu)閵W司他韋羧酸，<5%在尿液中以奧司他韋羧酸的形式被重吸收[2]。

　　奧司他韋是目前應用最廣泛的成人和兒童抗流感病毒藥物。最佳給藥時間是出現(xiàn)流感癥狀的48h內(nèi)使用，推薦療程為5d，癥狀嚴重者，最長療程可達10d。在一項兒童大型隨機試驗中，使用奧司他韋治療流感與服用安慰劑相比，病程大約縮短1d，顯著降低中耳炎的發(fā)生率和抗生素的使用[3]。2014年一項系統(tǒng)評價發(fā)現(xiàn)，服用奧司他韋較安慰劑組可將既往健康兒童的流感癥狀平均持續(xù)時間縮短約29h，成人縮短約17h[4]。發(fā)病后盡早應用奧司他韋可能效果更好。有研究顯示，在流感癥狀出現(xiàn)24h內(nèi)給1～3歲兒童服用奧司他韋，可將癥狀持續(xù)平均時間縮短3.5d[5]；在癥狀出現(xiàn)5d內(nèi)開始使用可將癥狀持續(xù)平均時間縮短1d[6]。但奧司他韋不能縮短患流感的支氣管哮喘(簡稱哮喘)患兒的癥狀持續(xù)時間[4]。

　　奧司他韋在兒童中應用安全性較好[3]。文獻報道兒童的不良反應主要為惡心、嘔吐等胃腸道反應和皮疹[7]，對于12個月以下的嬰兒不增加神經(jīng)系統(tǒng)不良事件和病死率[8，9]。

　　包括奧司他韋在內(nèi)的NAI有少見的精神神經(jīng)系統(tǒng)不良事件，包括譫妄、幻覺、意識不清、行為異常、抽搐和腦炎等，通常是突然發(fā)生，并且很快好轉(zhuǎn)。NAI還罕見引起嚴重的皮膚不良事件(包括中毒性表皮松解綜合征、StevensJohnson綜合征、多型紅斑等)和死亡。這些不良事件不除外由流感病毒本身引發(fā)[1，10]。

　　奧司他韋可用于嬰幼兒，<1歲患兒推薦口服治療劑量為3mg/kg，2次/d。早產(chǎn)兒由于腎功能不成熟，藥物清除較慢，對足月兒推薦的劑量在早產(chǎn)兒中可能導致藥物濃度過高。根據(jù)美國國家過敏和傳染病研究所抗病毒研究協(xié)作組有限的研究數(shù)據(jù)，矯正胎齡<38周、38～40周和>40周的嬰兒奧司他韋的治療口服劑量分別為1.0mg/kg，2次/d、1.5mg/kg，2次/d和3.0mg/kg，2次/d[1]。

　　2.1.2扎那米韋

　　扎那米韋是最先研制出的NAI，1999年由美國FDA批準上市。扎那米韋對流感病毒的抑制是以慢結合的方式進行，具有高度特異性，可用于5歲以上兒童的預防和7歲以上兒童的治療。其口服生物利用度低(1%～5%)，故僅用于吸入給藥[6，7]。扎那米韋鼻內(nèi)或經(jīng)口吸入給藥后平均10%～20%被吸收，1～2h達最大血漿濃度，其生物利用度平均為2%，約90%以原型經(jīng)尿液排泄，清除半衰期約為3h。

　　扎那米韋短期內(nèi)能有效改善流感癥狀，在癥狀初起2d內(nèi)用藥療效較好。有薈萃分析顯示，與對照劑比較，扎那米韋不能縮短流感兒童的平均癥狀持續(xù)時間，但在成人可縮短約1.5d[11]。劑型為干粉吸入，不良反應較少，主要為鼻部癥狀，偶可引起支氣管痙攣和過敏反應。某些小年齡兒以及呼吸道疾病的患者難以將藥物輸送至感染部位，且偶爾會引起干粉吸入相關咳嗽。其靜脈制劑處于臨床研究中，今后有望用于重癥流感患兒的治療[1]。扎那米韋不適用于5歲以下的小兒，對有哮喘等肺部基礎疾病的患兒不推薦使用[1，12]。

　　2.1.3帕拉米韋

　　帕拉米韋是在分析唾液酸、扎那米韋、奧司他韋與NA的互相作用機制及構效關系的基礎上設計并合成的環(huán)戊烷衍生物。其4個極性不同的基團分別作用于流感病毒NA結構中不同的活性位點區(qū)域，強烈抑制NA的活性，阻止子代的病毒顆粒在宿主細胞的復制和釋放，結合度好，是一種新型高效的NAI，對甲型流感和乙型流感均有效。中國于2011年完成所有臨床研究，在2013年4月批準帕拉米韋注射液上市，是第1個批準上市的靜脈應用的NAI，在國內(nèi)可用于各年齡段人群。2009年甲型H1N1流行期間美國曾臨時批準該藥用于兒童和成人治療，患者對該藥耐受較好[13]。2014年12月美國正式批準帕拉米韋適用于18歲及以上，且流感癥狀發(fā)生<2d的患者，在美國尚不能用于兒童。

　　兒童建議劑量為10mg/kg，單次最大劑量為600mg，推薦單次給藥，癥狀嚴重者，可根據(jù)病情，1次/d，1～5d連續(xù)給藥。該藥的特點是起效快、作用時間長，有研究顯示，帕拉米韋單劑治療的療效與磷酸奧司他韋5d治療療效相當[14]。由于是靜脈給藥，帕拉米韋適合用于重癥流感患者及無法口服的幼兒治療[12]。多項臨床研究顯示，帕拉米韋與磷酸奧司他韋抗流感病毒療效相近[14，15，16]。一項日本的臨床研究顯示，117例兒童(125d～15歲)接受帕拉米韋治療甲型H1N1感染中發(fā)生的不良事件和藥品不良反應均解決或很快好轉(zhuǎn)[17]。

　　2.2M2離子通道阻滯劑

　　M2離子通道阻滯劑包括金剛烷胺和金剛乙胺，可通過阻斷流感病毒M2蛋白的離子通道抑制病毒復制。因乙型流感病毒缺乏M2膜蛋白，故這類藥物僅用于治療甲型流感，對乙型流感無效。該類藥物的臨床不良反應較多，可引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應，如頭暈、焦慮、抑郁、頭痛等，甚至發(fā)生幻覺和驚厥；胃腸道反應包括惡心、嘔吐。此外，流感病毒M2離子通道蛋白第31位氨基酸突變引起該藥高耐藥性[18]。中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應和耐藥問題限制了該類藥物在兒科臨床的應用[12]。

　　2.3中藥

　　2009年H1N1和2013年H7N9流行時期，我國推薦并批準了一些中草藥的應用[19，20]。其中金銀花、連翹、金蓮花等都是用于預防和治療流感方劑中的常見藥物。中醫(yī)藥從整體入手，其辨證論治觀點在流感防治中的作用是肯定的。中西醫(yī)結合治療流感仍需不斷探索，并逐步國際化。

　　3預防流感的藥物選擇

　　盡管疫苗接種是預防流感病毒感染最好的方法，但在流感暴發(fā)時，不能采用疫苗預防的人群和一些重點兒童人群可采用藥物預防。推薦人群：(1)不能接種流感疫苗的高危兒童，或存在免疫異常、對疫苗無反應的兒童；(2)疫苗接種2周內(nèi)的高危兒童；(3)與未免疫的高危兒童或年齡<24個月的嬰幼兒密切接觸的家庭成員或看護人；(4)為控制流感暴發(fā)在未進行免疫接種的兒童人群中使用或在兒童聚集處(如幼兒園)使用；(5)家庭成員暴露后的預防，與有流感并發(fā)癥高風險且密切接觸流感患者后的預防；(6)社區(qū)或家庭暴發(fā)流感，流感的流行株和疫苗不符[12]。奧司他韋和扎那米韋均可用于預防治療，對符合預防性用藥指征者，建議早期(盡量于暴露48h內(nèi))使用，連用至末次暴露后7～10d；未能于暴露48h內(nèi)用藥者，仍建議預防給藥[12]。

　　4治療流感的藥物選擇

　　對于大多數(shù)既往健康的兒童，流感是一種溫和且自限性的感染，通常不必抗病毒藥物治療。過多藥物治療可能有助于病毒產(chǎn)生耐藥性，并且可增加藥物本身對機體所致的不良反應。以下情況適于抗流感藥物治療。

　　4.1推薦使用抗流感藥物

　　(1)凡實驗室病原學確認或高度懷疑流感，且有發(fā)生并發(fā)癥高危因素的患兒，不論基礎疾病、流感疫苗免疫狀態(tài)及流感病情嚴重程度，均應當在發(fā)病48h內(nèi)給予治療；(2)實驗室確認或高度懷疑流感的住院患兒，不論基礎疾病、流感疫苗免疫狀態(tài)，如果發(fā)病48h后標本流感病毒檢測陽性，亦推薦應用抗病毒藥物治療。

　　4.2考慮使用抗流感藥物

　　(1)臨床懷疑流感存在并發(fā)癥高危因素、發(fā)病>48h病情無改善和48h后標本檢測陽性的流感門診患兒；(2)臨床高度懷疑或?qū)嶒炇掖_認流感、無并發(fā)癥危險因素、發(fā)病<48h就診，但希望縮短病程，并進而降低可能出現(xiàn)并發(fā)癥的危險性，或者與流感高危患者有密切接觸史的門診患兒，可以考慮使用抗病毒藥物治療。其中癥狀顯著且持續(xù)>48h的患兒也可以從抗病毒治療中獲益[12]。

　　抗病毒藥物選擇主要根據(jù)藥物的特點和耐藥性。

　　流感病毒的耐藥性不斷變化，藥物的敏感性要參考病毒監(jiān)測結果。奧司他韋已出現(xiàn)了耐藥。NAI對近年大多數(shù)季節(jié)性流感有效，對禽流感也有一定效果。WHO對2014年至2015年收集到的13312株流感病毒進行NAI耐藥檢測，所有病毒對磷酸奧司他韋、扎那米韋、帕拉米韋和拉尼米韋的總耐藥率僅約為0.5%，較2013年至2014年的1.9%有所下降，接近2012年至2013年的0.6%。耐藥株對奧司他韋耐藥時對其他NAI仍可能敏感[21]。

　　NAI治療應盡可能在流感癥狀出現(xiàn)的48h內(nèi)開始應用。奧司他韋廣泛用于成人和兒童治療。扎那米韋用于7歲以上兒童及成人，但不適用于存在哮喘等肺部基礎疾病的患者[1]。帕拉米韋在兒童應用的臨床研究相對較少，耐藥性研究有限，在中國可用于各年齡段兒童，可用于重癥患者和不能口服或不能接受霧化的患兒。M2離子通道阻滯劑僅對甲型流感有效，但耐藥監(jiān)測顯示其對甲型H1N1(2009)、甲型H3N2幾乎全部耐藥，對近年季節(jié)性流感耐藥率很高，故目前不用于流感的經(jīng)驗性抗病毒治療[1]。中藥可用于輕癥治療或重癥患者的輔助治療。常用藥物治療的具體用法見表1。

　　5小結

　　抗原漂移導致預測季節(jié)性流感菌株十分困難，因此疫苗接種并不能對所有人群起到免疫保護作用。如何正確選擇和使用抗流感藥物對臨床非常重要。常用藥物需結合中國人群特點及病毒流行趨勢選擇。在中國批準用于兒童治療的帕拉米韋，對于重癥患兒及嬰幼兒的療效、安全性及耐藥性仍有待于更深入的研究。