Turner綜合征內(nèi)分泌異常研究進展！

　　Turner綜合征（TS）又稱先天性卵巢發(fā)育不全綜合征，1938年首次報道，活產(chǎn)女嬰發(fā)病率約1：2500～4000。TS是最常見的女性染色體畸變疾病，也是人類唯一能生存的單體綜合征。TS核型分布包括染色體數(shù)目異常、結構異?；蚯逗象w，特征性的臨床表現(xiàn)為身材矮小以及性腺發(fā)育不良。此外，TS還伴發(fā)一系列的內(nèi)分泌異常如甲狀腺疾病、生長發(fā)育障礙及糖脂代謝異常等。流行病學研究表明，TS患者合并內(nèi)分泌異常的相對風險增加4.9倍。

　　一、TS與甲狀腺異常

　　TS常合并橋本甲狀腺炎，發(fā)病率約13.3%～55%，合并甲狀腺功能減退癥（以下簡稱甲減）風險增加5.8倍。在對107例TS患者分析中發(fā)現(xiàn)，甲狀腺過氧化物酶抗體（TPOAb）陽性率可達48%，而正常人群僅13%。另有報道，甲狀腺功能異常與核型之間有一定關系，在X染色體長臂存在等位染色體時，30%患者最終發(fā)展為甲狀腺功能減退。部分研究認為，甲狀腺抗體是否陽性與核型無關，與一級親屬的甲狀腺疾病家族史有一定相關性，同時隨著年齡增加發(fā)病率亦不斷增加。

　　有研究認為，8歲以前的TS患兒不出現(xiàn)甲狀腺自身抗體（TAA），如TPOAb、抗甲狀腺球蛋白抗體（TgAb）和（或）甲減，而在對82例TS患兒的隨訪中觀察到，大約24%的橋本甲狀腺炎患兒10歲時出現(xiàn)甲減，2.5%的合并甲狀腺功能亢進癥（以下簡稱甲亢）。新近研究發(fā)現(xiàn)，5歲以下患兒TAA均陰性，而5～10歲患兒TAA陽性比例可達31.3%，15歲及15歲以上患兒則分別為48.1%和50.0%。此外，在21例TAA陽性患兒中，甲減占7例，甲亢占3例，而TAA陰性患兒無一例出現(xiàn)甲狀腺功能異常，提示TAA陽性患兒甲狀腺功能異常的發(fā)生率明顯升高。另有研究表明，大部分TS在成年后可發(fā)展為甲減。因此，TAA陽性患兒的長期隨訪更為重要。

　　TS引起包括TAA陽性在內(nèi)的自身免疫性抗體原因不明，其可能的機制：①染色體的非整倍性誘發(fā)甲狀腺異常；②X染色體上可能包含了大量免疫相關性基因，當X染色體單倍劑量不足時自身免疫性疾病的風險增加。早期發(fā)現(xiàn)甲狀腺功能異常對患者甲狀腺疾病本身及心血管事件發(fā)生的預防都有積極的作用，甲減未經(jīng)治療或者治療不充分時，可能引起冠狀動脈疾病、低密度脂蛋白膽固醇和載脂蛋白B水平的增高，亦可解釋TS患者心血管疾病發(fā)生率增高的原因。

　　二、TS與糖、脂代謝異常

　　TS患者合并1型糖尿?。═1DM）風險可增加11.6倍，其機制可能與X染色體短臂缺失有關。研究發(fā)現(xiàn)，在260例T1DM患者[平均年齡（20.8±9.8）歲]中合并TS者達3.5%。流行病學調(diào)查則表明，成人TS患者中GAD65抗體陽性率達4%，遠高于普通人群的1.1%。而在對594例成人TS患者長達10年的隨訪結果表明，GAD65陽性者最終均發(fā)展為T1DM。

　　TS患者的2型糖尿病（T2DM）發(fā)病率約為普通人群的4.4倍。一項研究在224例成人TS患者中發(fā)現(xiàn)T1DM1例，而T2DM高達56例。在X染色體長臂缺失患者中，T2DM的發(fā)生率最低為9%，接近一般人群，而在短臂缺失患者中，T2DM發(fā)生率為23%，比單體型高18%，而在長臂等臂患者中，比例達到35%，因此可推測X染色體的短臂缺失與T2DM發(fā)生有關，而雙倍的長臂使T2DM發(fā)生率更高。采用正常血糖胰島素鉗夾技術檢測平均年齡（10±0.8）歲的非糖尿病TS患兒的胰島素敏感性，結果顯示TS患兒存在明顯的胰島素抵抗，部分患兒胰島分泌功能受損。此外，TS患者由于雌激素缺乏，可能通過內(nèi)皮功能障礙、胰島素產(chǎn)生減少、脂代謝異常、中心性肥胖、早期動脈硬化等方面影響糖代謝。因此，在TS患兒隨訪過程中應了解有無糖尿病癥狀并每年篩查空腹血糖，必要時行口服葡萄糖耐量試驗（OGTT）。尤其應密切關注X染色體短臂缺失的TS患兒血糖及胰島素變化，早期發(fā)現(xiàn)并及時干預。TS患兒合并糖尿病通常起病較緩和，控制體質(zhì)量和口服藥治療有效。糖尿病的診斷和治療與非TS的糖尿病人群相同。

　　對于TS患兒脂代謝異常還存在爭議。盡管有研究認為，TS患兒的膽固醇（TC）和三酰甘油（TG）水平與對照組無差別，且高密度脂蛋白膽固醇（HDL-c）水平稍高，但多數(shù)研究認為，TS患兒由于身體成分改變，在引起胰島素抵抗的同時，常伴低密度脂蛋白膽固醇（LDL-c）、TG升高及HDL-c降低。TS患者與其年齡及體質(zhì)指數(shù)（BMI）相匹配的正常核型但卵巢衰竭女性比較，TS患者LDL及TG升高，表明X染色體的缺失與脂代謝異常相關。

　　三、TS與生長

　　TS患兒線性生長大多出現(xiàn)遲緩，身高、坐高、臂長較同年齡女性約低3～4個標準差，而BMI、腰臀比、脂肪量在成年TS患者卻比同年齡女性高。

　　TS患者的成人身高較同種族女性平均低20cm左右，可能與生長激素-胰島素樣生長因子1（GH-IGF1）軸有關。已有研究發(fā)現(xiàn)，TS患兒GH脈沖減少，同時晝夜節(jié)律不規(guī)則，而4～9歲的TS患兒IGF-1水平一般處于正常水平，但11～16歲患兒由于缺乏青春期突增，IGF-1水平較同年齡女孩偏低。也有研究表明，TS患兒在整個兒童期IGF-1都偏低，特別是游離IGF-1較同年齡女孩明顯降低。TS患者GH-IGF-IGFBP軸中IGFBP-1，IGFBP-2（IGFBP，即胰島素樣生長因子結合蛋白）等多個因子水平降低，且IGF-1水平正常但生物活性下降，TS患者從胎兒期到兒童期都存在生長障礙可能與此有關。

　　研究表明，TS患兒尤其是肥胖者多數(shù)存在GH分泌異常，但與其身高并無相關性。這可能是由于TS患兒位于X染色體擬常染色體區(qū)域的矮小同源盒（SHOX）基因存在異常，以致TS患兒出現(xiàn)包括身材矮小、肘外翻、掌骨短、高腭弓及短頸等多種骨骼發(fā)育異常。進一步研究發(fā)現(xiàn)，SHOX基因單倍劑量不足的患兒出現(xiàn)包括身材矮小在內(nèi)的各種骨骼改變，雌激素替代治療可改善這一系列癥狀；而SHOX基因表達過量的患兒通常身材較高，性腺抑制療法有效，提示該基因表達過量可阻遏四肢骨骼生長板融合，從而影響TS患兒的骨骼發(fā)育。此外，該基因缺陷者無論是否合并GH缺乏，均對GH治療敏感。

　　美國自1996年起批準重組人生長激素（rhGH）用于治療TS，至今部分國家已將rhGH列為常規(guī)治療而無需行GH激發(fā)試驗。隨訪rhGH治療TS患兒至成年，結果顯示治療組較對照組平均身高增加7.2cm。

　　雌激素的應用可能促進骨骺閉合而進一步影響成年身高。然而，發(fā)表在新英格蘭醫(yī)學雜志的一項隨機雙盲對照研究表明，TS患兒采用rhGH聯(lián)合小劑量雌二醇治療，其成年身高較單純rhGH組增加2.1cm，而較未治療組增加7.1cm，這可能與雌激素和GH存在協(xié)同作用有關。目前對于雌激素用于促生長治療的劑量及應用時機尚無共識。

　　綜上所述，TS合并TAA陽性者隨著年齡的增加可發(fā)展為以甲減為主的甲狀腺功能異常，由于TS患兒多合并肥胖，易出現(xiàn)糖脂代謝紊亂等一系列內(nèi)分泌異常。長期隨訪甲狀腺及糖尿病自身免疫性抗體，定期檢測甲狀腺功能、血糖及胰島素等指標，可幫助了解TS患兒的內(nèi)分泌功能和狀態(tài)，有利于其生長發(fā)育和合并癥的及早干預治療，從而改善患兒的生活質(zhì)量。