新生兒低血糖腦損傷！

　　新生兒低血糖是臨床常見(jiàn)病。健康足月兒低血糖的發(fā)生率為1％～5％，早產(chǎn)兒和小于胎齡兒低血糖的發(fā)生率為15％～25％？。。近年來(lái)，隨著高危新生兒存活率的增加，血糖檢測(cè)水平的提高，新生兒低血糖的發(fā)病率呈上升趨勢(shì)。發(fā)生嚴(yán)重低血糖者可造成神經(jīng)系統(tǒng)急性及遠(yuǎn)期功能障礙。因此嚴(yán)密監(jiān)測(cè)血糖、早診斷、早干預(yù)，可有效地預(yù)防低血糖發(fā)生和降低后遺癥。

　　一、新生兒低血糖的定義及監(jiān)測(cè)

　　新生兒低血糖的定義仍存在較多爭(zhēng)議，目前臨床上尚無(wú)確定的某一血糖濃度、低血糖持續(xù)時(shí)間以及預(yù)測(cè)神經(jīng)系統(tǒng)損傷的低血糖程度被公認(rèn)。在我國(guó)，依據(jù)大樣本統(tǒng)計(jì)學(xué)定義，當(dāng)血糖水平小于同胎齡新生兒血糖平均數(shù)2個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差，即當(dāng)全血血糖＜2.2mmol/L時(shí)，即可診斷為新生兒低血糖。

　　美國(guó)新生兒低血糖管理指南指出，新生兒出生后24h內(nèi)，血糖水平應(yīng)持續(xù)＞2.5mmol/L；出生＞24h，血糖水平應(yīng)持續(xù)＞2.8mmol/L，若低于上述水平，則為新生兒低血糖。臨床定義癥狀性低血糖必須符合Whipple三聯(lián)征：（1）經(jīng)準(zhǔn)確方法測(cè)得低血糖值；（2）出現(xiàn)低血糖的癥狀與體征；（3）低血糖糾正后，癥狀和體征消失。

　　臨床上治療有癥狀的新生兒低血糖患者的血糖臨界值為2.2mmol/L，同時(shí)維持血糖的最佳水平在2.2～2.8mmol/L。若單純注射葡萄糖不能使患兒血糖恢復(fù)正常，或葡萄糖的滴注速度≥12mg/kg·min才能維持正常，以及低血糖持續(xù)存在或反復(fù)發(fā)生＞7d者，稱(chēng)為新生兒頑固（持續(xù)）性低血糖，臨床上發(fā)生持續(xù)性低血糖時(shí)常提示有代謝性疾病存在。

　　腦組織內(nèi)葡萄糖的水平主要與腦血流量多少、血腦屏障內(nèi)糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白數(shù)量和活性、可利用的表面積有關(guān)。當(dāng)新生兒低血糖急性發(fā)作時(shí)，糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白數(shù)量和活性變化不大，腦血流量可代償性增多，故急性期發(fā)生腦損傷可能性小。國(guó)內(nèi)外多學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)新生兒血糖＜2.6mmol/L持續(xù)3d以上者，盡管臨床無(wú)癥狀也可引起腦損傷，故臨床檢測(cè)全血血糖＜2.6mmol/L時(shí)，就應(yīng)采取干預(yù)措施。當(dāng)新生兒血糖≤1.7mmol/L時(shí)發(fā)生腦損傷的概率明顯增高，同時(shí)若低血糖持續(xù)時(shí)間大于12h，將大大增加腦損傷風(fēng)險(xiǎn)。

　　低血糖腦損傷的診斷標(biāo)準(zhǔn)：（1）臨床上出現(xiàn)低血糖非特異性癥狀或有嚴(yán)重低血糖（0～1.7mmol/L）病史；（2）全血血糖≤2.0mmol/L；（3）低血糖時(shí)或低血糖糾正一段時(shí)間后出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙（如昏迷、驚厥等）；（4）頭顱影像學(xué)或腦功能檢查提示有腦結(jié)構(gòu)或功能改變；（5）除外缺氧缺血性腦?。℉IE）、嚴(yán)重感染、腦發(fā)育異常等所致的腦損傷。

　　需強(qiáng)調(diào)的是，新生兒出生后有一個(gè)獨(dú)特的生理性葡萄糖代謝反應(yīng)過(guò)程，出生后隨著體內(nèi)葡萄糖產(chǎn)生減少、消耗增多、激素及酶的調(diào)節(jié)等，血糖在最初l～2h可快速下降至1.6mmol/L或更低，隨后開(kāi)始緩慢上升并達(dá)到穩(wěn)定狀態(tài)，一般在出生后12h達(dá)到穩(wěn)定狀態(tài)2.5mmol/L以上，稱(chēng)為生理性低血糖。經(jīng)過(guò)正常孕周及分娩的健康足月兒不需要常規(guī)篩查和監(jiān)測(cè)血糖，高危新生兒及有低血糖臨床表現(xiàn)的患兒均應(yīng)及時(shí)進(jìn)行血糖監(jiān)測(cè)。WHO推薦，高危新生兒應(yīng)在出生后1h內(nèi)開(kāi)始喂養(yǎng)，早產(chǎn)兒和小于胎齡兒應(yīng)每2～3h喂養(yǎng)一次，出生后最初24h應(yīng)在每次喂養(yǎng)前及喂養(yǎng)后30min檢測(cè)血糖，按需哺乳無(wú)需嚴(yán)格限定時(shí)間間隔。盡早開(kāi)奶或人工喂養(yǎng)是預(yù)防低血糖發(fā)生和治療無(wú)癥狀性低血糖的首要策略。

　　國(guó)外有研究建議臨床干預(yù)的血糖閾值：（1）任何一次檢測(cè)血糖＜1.0mmoL/L；（2）有異常的臨床癥狀，檢測(cè)血糖＜2.5mmol/L；（3）檢測(cè)有潛在的血糖代謝反應(yīng)受損者血糖＜2.0mmol/L和檢測(cè)2次血糖≤2.0mmol/L。

　　關(guān)于新生兒低血糖，首要是充分認(rèn)識(shí)處在出生后葡萄糖平衡失調(diào)中的高危兒，其次使用精確的檢測(cè)血糖方法（需同時(shí)檢測(cè)血漿葡萄糖水平），通過(guò)早期頻繁喂養(yǎng)和靜脈輸注葡萄糖，維持血糖≥2.0mmol/L（在高胰島素血癥患兒應(yīng)維持血糖≥3.0mmol/L）；當(dāng)新生兒完成連續(xù)2次喂養(yǎng)后檢測(cè)血糖＜2.0mmol/L或任一時(shí)間檢測(cè)血糖≤1.0mmol/L或出現(xiàn)低血糖所致急性神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙的任一癥狀時(shí)應(yīng)給予迅速有效的干預(yù)治療。

　　二、新生兒低血糖常見(jiàn)高危因素

　　1.新生兒方面：早產(chǎn)、小于胎齡兒、大于胎齡兒、低出生體質(zhì)量?jī)?、宮內(nèi)生長(zhǎng)受限、營(yíng)養(yǎng)不良、圍生期窒息、感染、低體溫、紅細(xì)胞增多癥、新生兒溶血病、醫(yī)源性注射胰島素、喂養(yǎng)困難、先天性心臟畸形、持續(xù)高胰島素血癥、內(nèi)分泌缺陷、先天性代謝障礙以及產(chǎn)婦待產(chǎn)時(shí)和產(chǎn)時(shí)靜脈注射葡萄糖等。

　　2.產(chǎn)婦方面：母乳不足、糖尿病或糖耐量異常、子癇前期或有原發(fā)性妊娠高血壓、濫用藥物、β受體激動(dòng)劑治療宮縮、口服降糖藥物，以及待產(chǎn)時(shí)和產(chǎn)時(shí)靜脈注射葡萄糖等，均可導(dǎo)致產(chǎn)后新生兒反應(yīng)性低血糖。

　　高危新生兒體內(nèi)葡萄糖儲(chǔ)存少、消耗增加且對(duì)葡萄糖的反應(yīng)性降低，以上諸多因素均可致出生后發(fā)生低血糖。

　　三、臨床表現(xiàn)

　　新生兒低血糖發(fā)生后大多無(wú)臨床癥狀，部分呈現(xiàn)非特異性癥狀和體征。臨床上可表現(xiàn)為反應(yīng)差、少吃少哭少動(dòng)、低體溫、喂養(yǎng)困難、面色蒼白、出汗等全身癥狀，呼吸暫停、呼吸窘迫、呼吸節(jié)律改變等異常呼吸致陣發(fā)性發(fā)紺，嚴(yán)重者出現(xiàn)嗜睡、肌張力低下、易驚、尖叫、抖動(dòng)、煩躁不安、昏迷及驚厥發(fā)作等神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙。大部分非特異性癥狀及體征經(jīng)及時(shí)干預(yù)，隨著葡萄糖供給和血糖恢復(fù)正常易快速糾正。而嚴(yán)重、持續(xù)或反復(fù)低血糖常致驚厥發(fā)作或昏迷等，即使低血糖糾正，臨床恢復(fù)較難且慢，甚至可引起遠(yuǎn)期神經(jīng)系統(tǒng)不可逆性損害。當(dāng)血糖≤1.0mmol/L（或低血糖反復(fù)發(fā)作）持續(xù)l～2h以上可致急性神經(jīng)系統(tǒng)障礙，是腦損傷最大的風(fēng)險(xiǎn)。

　　有研究指出，新生兒低血糖臨床表現(xiàn)及發(fā)生腦損傷經(jīng)過(guò)如下：當(dāng)檢測(cè)發(fā)現(xiàn)無(wú)臨床癥狀低血糖時(shí)，新生兒仍然能夠利用替代儲(chǔ)存能源，此時(shí)被定義為有足夠代謝適應(yīng)能力的生化低血糖期；若不經(jīng)干預(yù)，進(jìn)一步耗盡體內(nèi)替代儲(chǔ)存能源可出現(xiàn)細(xì)微的非特異性臨床癥狀（如易怒、嗜睡等），此期為代謝適應(yīng)受損的起始，此時(shí)低血糖仍然不是破壞性的，及時(shí)糾正低血糖后臨床癥狀可消失；如繼續(xù)不給予治療，病情進(jìn)展出現(xiàn)明顯和嚴(yán)重的臨床癥狀（如驚厥、昏迷等），導(dǎo)致腦損傷發(fā)生，此為代謝適應(yīng)失敗，若治療及時(shí)可避免遠(yuǎn)期損傷；然而繼續(xù)不及時(shí)快速有效地糾正低血糖，低血糖將會(huì)是破壞性的，可致嚴(yán)重的疾病，使心肺功能衰竭。

　　低血糖后遺癥。A枕葉白質(zhì)高信號(hào)。B顯示了不同部位腦軟化。

　　四、低血糖腦損傷檢查方法

　　臨床上無(wú)癥狀性低血糖易被忽略，然而低血糖可使腦細(xì)胞能量失調(diào)，影響腦細(xì)胞代謝和發(fā)育，嚴(yán)重持續(xù)（＞30min）的低血糖甚至可造成腦細(xì)胞壞死，尤其是當(dāng)?shù)脱桥c其他潛在的病理因素同時(shí)存在時(shí)（如HIE、感染等），可導(dǎo)致不可逆性腦功能障礙。故通過(guò)一些檢測(cè)方法，可早期發(fā)現(xiàn)低血糖腦損傷并及時(shí)干預(yù)，減少神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥發(fā)生。

　　低血糖腦損傷部位以雙側(cè)頂枕葉后部腦組織、胼胝體壓部及內(nèi)囊后肢、皮質(zhì)脊髓束受累為主，常呈對(duì)稱(chēng)性分布較具特征性，腦干、小腦及基底核區(qū)受累少見(jiàn)。但在新生兒低血糖者的病理和實(shí)驗(yàn)研究中顯示損傷的部位更廣泛，1/3的患兒可出現(xiàn)更多廣泛分布的病灶。

　　1．磁共振成像（MRI）MRI可以準(zhǔn)確描述腦損傷的部位和性質(zhì)，對(duì)大腦灰、白質(zhì)分辨率非常高，多切面成像能清晰顯示顱后窩及腦干等B超、CT不易探及的部位，因此MRI在新生兒低血糖性腦損傷的診斷和預(yù)后評(píng)估中發(fā)揮重要作用。低血糖性腦損傷的MRI影像學(xué)表現(xiàn)為受損部位的Tl相低信號(hào)、T2相信號(hào)正?；蛏愿撸s在低血糖發(fā)生5d后可顯示。研究表明，在低血糖腦損傷早期MRI上顯示皮質(zhì)脊髓束損傷與患兒1歲后運(yùn)動(dòng)和認(rèn)知發(fā)育受損有一定相關(guān)性；皮質(zhì)脊髓束損傷者，患兒1歲后發(fā)生神經(jīng)運(yùn)動(dòng)發(fā)育障礙的風(fēng)險(xiǎn)增加6.47倍。嚴(yán)重低血糖時(shí)，急性期代謝紊亂、能量衰竭導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞的水腫或壞死，進(jìn)而發(fā)生細(xì)胞內(nèi)水分子移動(dòng)受限，后期可發(fā)生腦萎縮、腦室擴(kuò)大等；磁共振彌散成像技術(shù)（DWI）對(duì)組織損傷后細(xì)胞內(nèi)水分子的移動(dòng)變化特別敏感，圖像上表現(xiàn)為低信號(hào)，因此DWI可為低血糖腦損傷早期提供證據(jù)，更早地發(fā)現(xiàn)病灶（24h內(nèi)），此時(shí)普通MRI上T1、T2相常表現(xiàn)不明顯。隨著影像學(xué)磁共振新技術(shù)的發(fā)展，對(duì)化合物定量研究的磁共振波譜分析，對(duì)腦功能的檢測(cè)有很高的敏感性，可通過(guò)測(cè)定腦內(nèi)能釋放高能磷酸鍵的磷酸肌酸和乳酸水平來(lái)反映腦損傷早期情況，能更好地評(píng)估預(yù)后，其顯示正常的患兒則預(yù)后良好。目前MRI技術(shù)對(duì)早期腦損傷檢測(cè)及學(xué)齡期后腦損傷預(yù)測(cè)尚需進(jìn)一步研究。

　　雙側(cè)枕部病變典型的新生兒低血糖腦損傷（Flair）

　　A和B顯示DWI在枕葉皮層擴(kuò)散受限。T2WI（C）枕骨溝可以看到輕微消失。

　　2．腦電圖（EEG）EEG是評(píng)價(jià)腦功能的重要檢查方法之一，能客觀直接反映腦功能狀態(tài)及損傷程度，用于檢測(cè)和管理腦病和癲癇發(fā)生。腦功能異常的出現(xiàn)早于腦影像學(xué)異常，特定EEG檢測(cè)對(duì)血糖水平改變可能非常敏感。EEG的振幅與波形改變能反映低血糖和神經(jīng)系統(tǒng)損傷的程度，低血糖腦損傷EEG上可表現(xiàn)為腦電節(jié)律改變、背景不連續(xù)、局灶性放電、嚴(yán)重低電壓、腦電爆發(fā)（如棘波、棘慢波、高峰失律）等，亦無(wú)特異性表現(xiàn)。臨床上可將低血糖EEG改變分為輕、中、重度改變，EEG改變?cè)街靥崾灸X損傷越嚴(yán)重、后遺癥越重。有研究發(fā)現(xiàn)，低血糖發(fā)生早期即可引起EEG改變，低血糖癥狀與EEG異常率呈正相關(guān)，低血糖腦損傷后期EEG改善率較低，隨著低血糖程度加重腦電波頻率逐漸減慢、振幅逐漸降低，臨床上出現(xiàn)煩躁、昏睡等表現(xiàn)，當(dāng)血糖水平低于1.4mmol/L時(shí)，EEG可出現(xiàn)等電位改變，提示發(fā)生神經(jīng)元壞死。故于低血糖發(fā)生早期監(jiān)測(cè)EEG并定期隨訪以評(píng)估腦損傷的程度及判斷預(yù)后同樣具有重要意義。

　　該病例為孕36周早產(chǎn)兒，BW1800克，發(fā)現(xiàn)紫紺和癲癇發(fā)作，血糖為0.4mmol/L，病情迅速惡化。EEG顯示癲癇持續(xù)狀態(tài)。

　　3．頭顱超聲早期超聲有助于評(píng)估發(fā)現(xiàn)一些低血糖有關(guān)的發(fā)育畸形（如視－隔發(fā)育不良等），或發(fā)現(xiàn)可導(dǎo)致喂養(yǎng)困難的其他問(wèn)題（如其他發(fā)育畸形或獲得性損傷）。在新生兒低血糖后期可用于檢測(cè)進(jìn)行性腦出血或損傷所致腦實(shí)質(zhì)或深灰質(zhì)的損害。然而低血糖腦損傷后期在超聲上并無(wú)典型的改變，而通過(guò)囟門(mén)檢測(cè)正常的超聲波影像同樣不能排除腦白質(zhì)及皮質(zhì)損傷。故超聲波檢測(cè)用于新生兒低血糖有相當(dāng)大的局限性，臨床上使用不多。

　　五、治療

　　低血糖的處理：略（請(qǐng)參閱歷史消息：新生兒低血糖的治療管理、新生兒低血糖的篩查和處理）。

　　美國(guó)新生兒低血糖管理指南指出，將測(cè)得血糖值分為＜1.7mmol/L、1.7～2.2mmoL/L、2.2～2.5mmol/L、＞2.5mmol/L等4個(gè)區(qū)間，選擇靜脈輸注聯(lián)合喂養(yǎng)，制定不同臨床處理及喂哺處理流程，旨在減少低血糖的發(fā)生及神經(jīng)系統(tǒng)不良預(yù)后。發(fā)生低血糖腦損傷時(shí)，積極糾正低血糖的同時(shí)應(yīng)根據(jù)患兒臨床表現(xiàn)，及時(shí)控制驚厥等表現(xiàn)。

　　新生兒發(fā)生低血糖可能只是其他嚴(yán)重疾病的單一表現(xiàn)或合并癥狀，此時(shí)潛在的病因可能比低血糖對(duì)大腦損傷更大；因此應(yīng)明確潛在的嚴(yán)重疾病并早期識(shí)別和治療低血糖，盡量避免發(fā)生嚴(yán)重?fù)p傷及死亡。

　　六、隨訪

　　新生兒低血糖腦損傷的嚴(yán)重程度取決于機(jī)體自身“耐受”情況、低血糖程度、低血糖持續(xù)時(shí)間、是否反復(fù)發(fā)作、腦血流速率和腦葡萄糖利用率等多方面。對(duì)高危新生兒嚴(yán)密監(jiān)測(cè)、早發(fā)現(xiàn)、及時(shí)干預(yù)，盡量減輕低血糖程度，縮短低血糖持續(xù)時(shí)間，以減少神經(jīng)系統(tǒng)損傷。越來(lái)越多的資料顯示，新生兒低血糖所致的急性及慢性神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙，通常不表現(xiàn)為嚴(yán)重的腦性癱瘓，而是以運(yùn)動(dòng)發(fā)育、視覺(jué)、學(xué)習(xí)和行為困難和小頭畸形及遠(yuǎn)期癲癇發(fā)作為主要表現(xiàn)。在條件許可下，推薦常規(guī)對(duì)低血糖患兒于足月齡1、3、6、9、12、18及24個(gè)月進(jìn)行隨訪，評(píng)估其神經(jīng)發(fā)育及生長(zhǎng)狀況，并進(jìn)行視聽(tīng)覺(jué)、智力及運(yùn)動(dòng)評(píng)估等檢查，必要時(shí)隨訪MRI及EEG等，以期及時(shí)干預(yù)，降低新生兒低血糖對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的遠(yuǎn)期不良影響。