新生兒低血糖的治療管理？

　　新生兒低血糖臨床表現(xiàn)無(wú)特異性，正常與危重新生兒均可發(fā)生，加之檢測(cè)方法多樣，導(dǎo)致診斷標(biāo)準(zhǔn)爭(zhēng)議不斷。健康新生兒生后初期因正常生理反射會(huì)發(fā)生低血糖，但依賴其自身調(diào)節(jié)與產(chǎn)后喂養(yǎng)可迅速恢復(fù)，少部分還可通過(guò)體內(nèi)儲(chǔ)存的非葡萄糖代謝燃料，如酮體代償維持正常代謝需求。對(duì)這部分新生兒診斷可能導(dǎo)致臨床的過(guò)度醫(yī)療，而大部分低血糖新生兒由于缺乏典型臨床癥狀，造成診斷、治療上的困難。因此臨床上及時(shí)準(zhǔn)確發(fā)現(xiàn)低血糖高風(fēng)險(xiǎn)新生兒，將其納入統(tǒng)一的血糖篩查、監(jiān)測(cè)程序，在標(biāo)準(zhǔn)化治療的前提下依據(jù)病情采取個(gè)性化干預(yù)措施顯得尤為重要。

　　一、新生兒低血糖定義

　　新生兒低血糖的定義一直存在爭(zhēng)議。目前廣泛采用的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)是：不論胎齡和日齡，有無(wú)臨床癥狀，全血葡萄糖＜2.2mmol／L即可診斷為新生兒低血糖。血糖＜2.6mmol／L是臨床干預(yù)與治療界限值。

　　Tin等在調(diào)查了286例臨床表現(xiàn)低血糖癥狀的新生兒后提出可按低血糖嚴(yán)重程度分為：輕度（2.2～2.8mmol／L）、中度（1.1～2.2mmol／L）和重度（＜1.1mmol／L）低血糖。近期Hawdon提出，對(duì)于無(wú)臨床癥狀但出生后短期適應(yīng)過(guò)程不良及因低血糖而出現(xiàn)臨床表現(xiàn)的新生兒，應(yīng)將其定義為持續(xù)性低血糖狀態(tài)。但多數(shù)研究者認(rèn)為，由于新生兒基礎(chǔ)生理學(xué)的特點(diǎn)以及出生后過(guò)渡階段內(nèi)分泌代謝對(duì)低血糖適應(yīng)能力的差異，導(dǎo)致新生兒低血糖診斷沒(méi)有單一的血糖臨界值。

　　二、低血糖臨床表現(xiàn)

　　大多數(shù)低血糖新生兒缺乏典型的臨床癥狀，并且依據(jù)低血糖程度的不同，臨床表現(xiàn)也有所不同；甚者同一低血糖水平，其臨床表現(xiàn)差異也很大。有癥狀的患兒臨床上可表現(xiàn)為肌張力減退、反應(yīng)低下、多汗、蒼白、喂養(yǎng)困難以及低體溫，常伴輕到中度的意識(shí)障礙，嗜睡、震顫、煩躁。隨著低血糖程度逐漸加重，患兒出現(xiàn)昏迷、癲癇等神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，其發(fā)作與低血糖嚴(yán)重程度、持續(xù)時(shí)間以及發(fā)作次數(shù)密切相關(guān)。盡管如此，隨著葡萄糖供給及血糖水平的恢復(fù)，上述癥狀可迅速逆轉(zhuǎn)。然而，嚴(yán)重持久的低血糖可引發(fā)新生兒全身急性反應(yīng)與神經(jīng)系統(tǒng)障礙，造成永久性腦損傷，進(jìn)而導(dǎo)致不同程度的神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥。與其他新生兒疾病相似，新生兒低血糖臨床表現(xiàn)無(wú)特異性，需要依據(jù)癥狀表現(xiàn)及查體結(jié)果并排除其他疾病后進(jìn)行診治。

　　三、新生兒低血糖分類及病因

　　新生兒低血糖可簡(jiǎn)單分為一過(guò)性低血糖和持續(xù)性低血糖。

　　一過(guò)性低血糖與出生情況密切相關(guān)，主要包括：①孕母分娩過(guò)程中輸注葡萄糖或妊娠期間接受降糖治療導(dǎo)致；②糖尿病母親所生的新生兒往往需分泌更多胰島素適應(yīng)胎兒期高葡萄糖濃度，進(jìn)而導(dǎo)致出生后低血糖；③早產(chǎn)兒和小于胎齡兒的糖原和脂肪儲(chǔ)存較足月新生兒少而胰島素分泌多，使其更容易發(fā)生新生兒低血糖；④窒息及圍產(chǎn)期應(yīng)激的增加，促使無(wú)氧代謝消耗大量血糖，造成新生兒的出生后低血糖。以上新生兒在娩出后短期內(nèi)常有一過(guò)性低血糖，但隨著新生兒機(jī)體功能的完善和血糖調(diào)節(jié)系統(tǒng)的成熟，其血糖水平將很陜恢復(fù)至正常范圍。

　　然而持續(xù)性低血糖往往與高胰島素血癥相關(guān)，多見(jiàn)于：①少見(jiàn)病因，如Beckwith-wiedemann綜合征，MosaicTurner綜合征和Costello綜合征；②胰島β細(xì)胞分泌相關(guān)基因突變致胰島素過(guò)度分泌，抑制酮體產(chǎn)生；③代謝性疾病如糖原累積癥、糖原異生和脂肪氧化疾病。此類低血糖新生兒高胰島素血癥持續(xù)數(shù)天甚至數(shù)周，治療難度較大。

　　四、新生兒低血糖管理

　　1．高危新生兒篩查

　　臨床上通常對(duì)有低血糖風(fēng)險(xiǎn)的新生兒（孕婦因素和新生兒疾病）進(jìn)行必要的血糖篩查，對(duì)高風(fēng)險(xiǎn)或已診斷為低血糖的新生兒，需對(duì)其血糖水平進(jìn)行密切監(jiān)測(cè)。以往認(rèn)為，無(wú)癥狀性低血糖新生兒能進(jìn)食者先行進(jìn)食，每2h測(cè)血糖一次，血糖正常后改為4～6h一次?，F(xiàn)今更強(qiáng)調(diào)根據(jù)新生兒個(gè)體差異、風(fēng)險(xiǎn)程度確定血糖監(jiān)測(cè)的頻率和時(shí)間，并根據(jù)具體情況進(jìn)行調(diào)整。有糖尿病母親的新生兒可在娩出后1h發(fā)生無(wú)癥狀性低血糖，并持續(xù)至出生后12h；而小于胎齡兒或大于胎齡兒可在娩出后3h發(fā)生低血糖，并可能在出生后10d內(nèi)持續(xù)發(fā)作。

　　目前臨床常用的血糖檢測(cè)方法有：①床邊快速血糖儀，缺點(diǎn)是精確度差，低血糖及臨界血糖數(shù)值需經(jīng)血清學(xué)檢查確認(rèn)；②血?dú)夥治觯哂袑?shí)驗(yàn)室酶測(cè)定法的準(zhǔn)確性和床邊血糖測(cè)量的快速性，但價(jià)格昂貴。最近有研究者對(duì)皮下植入連續(xù)血糖監(jiān)測(cè)傳感器（CGMS）與血?dú)夥治鰞x兩者在新生兒血糖監(jiān)測(cè)中的應(yīng)用進(jìn)行了校準(zhǔn)驗(yàn)證，結(jié)果表明CGMS對(duì)新生兒低血糖發(fā)作的診斷效率是血?dú)夥治龇ㄩg斷檢測(cè)血糖的3倍，且低體質(zhì)量新生兒對(duì)CGMS皮下植入具有很好的耐受性。因此，CGMS在新生兒低血糖檢測(cè)中的應(yīng)用值得期待。

　　2．新生兒低血糖的一般管理

　　反復(fù)、長(zhǎng)時(shí)間的低血糖可引起新生兒嚴(yán)重的全身急性反應(yīng)和神經(jīng)損傷，進(jìn)而導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)不同程度后遺癥的發(fā)生。因此做好低血糖高風(fēng)險(xiǎn)新生兒人群的血糖篩查并加強(qiáng)其血糖監(jiān)測(cè)非常重要。對(duì)血糖＜2.6mmo兒或有低血糖癥狀表現(xiàn)的新生兒需立刻實(shí)施臨床干預(yù)及治療。對(duì)所有新生兒低血糖的治療管理都應(yīng)立足于新生兒整體生理和代謝狀況，不需阻斷母嬰關(guān)系和母乳喂養(yǎng)。

　　3.新生兒低血糖的分層管理

　?。?）無(wú)癥狀低血糖推薦臨床管理方法：①繼續(xù)母乳喂養(yǎng)（每次間隔1～2h）或按1～3ml/kg（最高不超過(guò)5ml/kg）喂養(yǎng)擠出的母乳或母乳替代品（如巴氏消毒母乳、配方奶或部分水解奶粉），②避免對(duì)吮吸困難或腸道喂養(yǎng)不耐受的重癥患兒經(jīng)口或經(jīng)鼻胃管喂養(yǎng)；③如若喂養(yǎng)后血糖水平仍很低，應(yīng)立即進(jìn)行靜脈葡萄糖輸注治療，在此期間母乳喂養(yǎng)仍可繼續(xù)，但隨著血糖的逐漸恢復(fù)相應(yīng)減少輸糖量。

　?。?）有臨床癥狀或血糖＜2.6mmol／L靜脈輸注葡萄糖，起始量按10％葡萄糖2mg/kg，以1m1／min靜脈推注；而后以6～8mg/（kg·min）靜脈輸液維持，并于20～30min后復(fù)測(cè)血糖，其后每lh復(fù)測(cè)一次直至穩(wěn)定。對(duì)于靜脈輸糖后仍＜2.6mmol／L者，可在24h內(nèi)逐步提高輸注葡萄糖速度，推薦每次提高2mg／（kg·min）直至12～15mmg/（kg·min）靜脈輸注葡萄糖24h后，若連續(xù)2次血糖監(jiān)測(cè)值均＞2.6mmol／L，逐步降低輸糖速度，推薦每4～6h降低2～4mg/（kg·min），同時(shí)進(jìn)行血糖監(jiān)測(cè)并保持母乳喂養(yǎng)，最終依據(jù)血糖監(jiān)測(cè)結(jié)果逐漸減少輸液量，直至停止靜脈輸液后血糖仍保持穩(wěn)定。

　　CT掃描顯示在兩側(cè)枕葉（A）和頂葉（B）白質(zhì)典型的低衰減

　　五、新生兒持續(xù)性低血糖藥物治療研究進(jìn)展

　　新生兒持續(xù)性低血糖，或疑似高胰島素血癥，需進(jìn)一步檢測(cè)血漿胰島素、β-羥基丁酸和游離脂肪酸水平予以確診。而在診治過(guò)程中，需要選擇適當(dāng)?shù)乃幬镞M(jìn)行治療，以防止或最大程度減少低血糖對(duì)新生兒神經(jīng)系統(tǒng)的影響。

　　1．胰高血糖素胰高血糖素有促新生兒早期肝糖分解、糖異生和生酮作用，目前已廣泛用于治療糖尿病母親和生長(zhǎng)受限的新生兒低血糖。當(dāng)新生兒在予以足夠喂養(yǎng)和靜脈輸注葡萄糖處理后仍無(wú)法維持正常血糖水平時(shí)，可選用胰高血糖素200ug／kg靜脈推注。靜脈輸注胰高血糖素0.5～1mg能在4h內(nèi)增加血糖濃度，減少隨后的低血糖發(fā)作。但對(duì)于先天性高胰島素血癥而言，臨床治療過(guò)程中應(yīng)僅在嚴(yán)重低血糖時(shí)應(yīng)急使用胰高血糖素，不建議將其作為長(zhǎng)期治療手段。胰高血糖素除了胃腸道不良反應(yīng)以外，其在靜脈輸注時(shí)管內(nèi)胰高血糖素結(jié)晶也是臨床使用過(guò)程中亟待解決的現(xiàn)實(shí)問(wèn)題，有待通過(guò)水溶性配方來(lái)解決這一困境。

　　2．二氮嗪二氮嗪是一種苯并噻嗪衍生物，能有效且穩(wěn)定的開(kāi)放p細(xì)胞KATP通道抑制胰島素分泌，維持血糖濃度。作為一線使用的升糖藥物，二氮嗪用于新生兒期低血糖時(shí)，其敏感性較嬰兒期差。新生兒二氮嗪的最大耐受劑量為15mg/（kg·d），推薦起始劑量為5mg/（kg·d），可根據(jù)病情調(diào)整劑量，分3次口服，每48h增加5mg/（kg·d）。當(dāng)治療有效時(shí)，血糖可在2～4d內(nèi)逐漸恢復(fù)正常。僅有部分新生兒在單獨(dú)使用二氮嗪即可維持血糖長(zhǎng)期穩(wěn)定；而對(duì)于ABCC8和KCNJII基因突變導(dǎo)致KATP通道蛋白異常的高胰島素血癥二氮嗪治療效果不佳。二氮嗪最常見(jiàn)的不良反應(yīng)是水鈉潴留，同時(shí)還限制自由水清除。因此對(duì)于心臟易受液體超負(fù)荷影響的患兒應(yīng)慎用，以免誘發(fā)心力衰竭。聯(lián)合使用噻嗪類利尿劑可以有效預(yù)防水鈉潴留，同時(shí)也增強(qiáng)了二氮嗪對(duì)胰島素分泌的抑制作用。

　　3．奧曲肽奧曲肽是一種長(zhǎng)效生長(zhǎng)抑素類似物，通過(guò)超級(jí)化B細(xì)胞和直接抑制電壓門控鈣離子通道抑制胰島素分泌。在二氮嗪治療無(wú)效提示KATP受體功能障礙時(shí)，可考慮使用奧曲肽。奧曲肽常規(guī)通過(guò)靜脈或皮下間斷或連續(xù)輸注，最大劑量15～50ug/（kg·d），半衰期約1.5h。研究發(fā)現(xiàn)，使用二氮嗪治療無(wú)效者，在改為奧曲肽單獨(dú)或聯(lián)合二氮嗪治療后，其血糖可得到有效控制。奧曲肽最常見(jiàn)的不良反應(yīng)是血小板減少癥，其他包括嘔吐、腹瀉、腹脹、致死性壞死性小腸結(jié)腸炎。新近報(bào)道另一種長(zhǎng)效生長(zhǎng)抑素類似物蘭瑞肽，其半衰期較奧曲肽長(zhǎng)，只需每4周肌肉注射一次，即可在組織中長(zhǎng)期維持有效濃度，可視作有效的奧曲肽替代藥物，用于先天性高胰島素血癥的治療。目前報(bào)道最小年齡使用者為7個(gè)月，其對(duì)各年齡段人群的的臨床療效以及對(duì)患者遠(yuǎn)期生存質(zhì)量的影響至今并未完全

　　闡明。

　　4．硝苯地平硝苯地平能夠阻斷胰島β細(xì)胞上的鈣離子通道，抑制胰島素釋放，常用于二氮嗪及奧曲肽治療失敗的患兒。Durmaz等報(bào)道1例純合子ABCC8基因突變致高胰島素血癥患兒術(shù)后持續(xù)低血糖，二氮嗪及奧曲肽治療不佳，后予硝苯地平聯(lián)合二氮嗪治療，血糖控制平穩(wěn)。硝苯地平起始劑量為0.25～0.3

　　mg/（kg·d），每8h口服一次，可按0.1mg/（kg·d）逐漸增加劑量，直到血糖正常；其使用劑量最高不得超過(guò)0.75mg／（kg·d），否則可導(dǎo)致面色潮紅及惡心等低血壓反應(yīng)，嚴(yán)重者可引起患兒心臟猝死。由于硝苯地平在新生兒人群中的安全性仍不確定，因此在臨床使用時(shí)應(yīng)針對(duì)性別和年齡進(jìn)行個(gè)體化調(diào)整，并常規(guī)監(jiān)測(cè)血壓。

　　5．糖皮質(zhì)激素生理性糖皮質(zhì)激素可減少胰島素分泌，增強(qiáng)胰島素抵抗，同時(shí)增強(qiáng)糖異生和糖原分解，從而增加血糖濃度。地塞米松或氫化可的松與胰高血糖素或其他藥物的聯(lián)合使用能有效升高血糖，維持患兒血糖穩(wěn)定。但是，全身性使用糖皮質(zhì)激素存在廣泛的不良反應(yīng)，包括生長(zhǎng)受限、喂養(yǎng)不耐受、高血壓等。特別是早產(chǎn)兒、極低出生體質(zhì)量?jī)涸谑褂锰瞧べ|(zhì)激素時(shí)發(fā)生自發(fā)性胃腸道穿孔風(fēng)險(xiǎn)顯著增加。

　　6．雷帕霉素雷帕霉素是一種免疫抑制劑，臨床用途廣泛。近來(lái)研究表明，它可有效治療胰島素瘤和高胰島素血癥性低血糖，尤其是針對(duì)常規(guī)藥物治療無(wú)效或胰腺切除術(shù)后仍有持續(xù)性低血糖發(fā)作患兒。其主要潛在并發(fā)癥是肺毒性，長(zhǎng)遠(yuǎn)療效及安全性不甚明確，仍需臨床進(jìn)一步研究。

　　綜上所述，是否治療無(wú)癥狀低血糖新生兒，目前仍有爭(zhēng)議。但是對(duì)于那些因代謝途徑缺陷或胰島素分泌調(diào)節(jié)受損造成低血糖的新生兒，早期的識(shí)別、預(yù)防和治療尤為重要。臨床上通過(guò)對(duì)低血糖高風(fēng)險(xiǎn)的新生兒進(jìn)行血糖篩查和血糖監(jiān)測(cè)，可實(shí)時(shí)有效地評(píng)估血糖狀況，及時(shí)發(fā)現(xiàn)潛在危險(xiǎn)；當(dāng)患兒血糖＜2.6mmol／L時(shí)，應(yīng)及時(shí)進(jìn)行臨床干預(yù)管理。