嬰兒痙攣癥發(fā)病機(jī)制的各種假說(shuō)！

　　嬰兒痙攣癥(infantilespasm，IS)，也稱作West綜合征，是兒童期一種典型的災(zāi)難性癲癇綜合征。典型特征是點(diǎn)頭抱團(tuán)樣痙攣發(fā)作、腦電圖高峰失節(jié)律以及精神、運(yùn)動(dòng)發(fā)育落后。該病起病年齡在嬰兒期，通常在4～7個(gè)月之間．此時(shí)患兒可以發(fā)育正?；蛞呀?jīng)發(fā)育落后。嬰兒痙攣癥的病因不定，分為癥狀性和隱源性，其中癥狀性病例占60％～85％，隱源性少見(jiàn)。目前，已知有200多種病因可致嬰兒痙攣癥，包括圍產(chǎn)期腦損傷、先天性腦發(fā)育異常、腦外傷、顱內(nèi)出血、結(jié)節(jié)性硬化癥、Down綜合征、遺傳代謝病、基因突變、染色體畸形等，甚至先天性巨細(xì)胞病毒、風(fēng)疹病毒感染等也可引起本病。病因的多變性導(dǎo)致各種關(guān)于本病發(fā)病機(jī)制的假說(shuō)總不能完全解釋該病的所有特征：如很多因素都可并發(fā)嬰兒痙攣癥，但沒(méi)有一種與其有絕對(duì)的因果關(guān)系：治療后病情變化不一致、療效不確定。

　　一、產(chǎn)前應(yīng)激暴露假說(shuō)(鄒氏假說(shuō))

　　有研究認(rèn)為，導(dǎo)致嬰兒痙攣癥發(fā)病的各種病因均可在母孕期不良應(yīng)激的促發(fā)下，通過(guò)“共同興奮通路”激活腦內(nèi)內(nèi)在的應(yīng)激系統(tǒng)。使腦內(nèi)應(yīng)激相關(guān)的神經(jīng)肽，如邊緣系統(tǒng)和驚厥易感腦區(qū)的促腎上腺皮質(zhì)釋放激素（corticotrophinreleasinghormone，CRH)過(guò)度合成和釋放，腦區(qū)內(nèi)CRH水平增高可引起發(fā)育中的動(dòng)物出現(xiàn)嚴(yán)重的驚厥發(fā)作及神經(jīng)元的損傷．從而引發(fā)嬰兒痙攣癥。國(guó)內(nèi)尚寧秀等采用流行病學(xué)的方法調(diào)查了人類母親產(chǎn)前應(yīng)激與嬰兒痙攣癥發(fā)生的關(guān)系，通過(guò)孕婦生活事件量表發(fā)現(xiàn)同其他癲癇組（陽(yáng)性對(duì)照)和正常對(duì)照組相比，嬰兒痙攣癥組的母親產(chǎn)前不良應(yīng)激水平更高，提示嬰兒痙攣癥的發(fā)病率隨著母親產(chǎn)前應(yīng)激水平的提高而增加。

　　二、下丘腦—垂體—腎上腺軸功能失調(diào)

　　下丘腦—垂體—腎上腺軸(HPA)軸功能失調(diào)假說(shuō)(或者CRH過(guò)度增高假說(shuō))是目前關(guān)于嬰兒痙攣癥發(fā)病機(jī)制研究的較為深入的理論。有研究證明，嬰兒痙攣癥患者神經(jīng)肽代謝存在異常，其腦脊液中促腎上腺皮質(zhì)激素(adrenocorticotropichormone，ACTH)和皮質(zhì)醇的濃度是下降的。另一方面，盡管大部分嬰兒痙攣癥患兒對(duì)除氨己烯酸以外的常規(guī)抗癲癇藥物不起作用，但50％～88％的患兒對(duì)ACTH或糖皮質(zhì)激素治療有效。其作用機(jī)制推測(cè)是通過(guò)負(fù)反饋抑制CRH過(guò)度產(chǎn)生和釋放而控制驚厥發(fā)作。因此，HPA軸功能失調(diào)可能在嬰兒痙攣癥發(fā)病機(jī)制中起到重要作用。1991年，Baram等通過(guò)建立CRH大鼠模型進(jìn)一步確證了HPA軸功能失調(diào)假說(shuō)，他們?cè)谏?～10d的大鼠側(cè)腦室注射CRH，誘導(dǎo)出節(jié)律性的咀嚼和舔舐動(dòng)作、肢體抽搐和“游泳樣”驚厥，癥狀在幾分鐘內(nèi)爆發(fā)并持續(xù)幾小時(shí)。這表明CRH是強(qiáng)烈的致痙攣劑，其過(guò)度釋放可能是各種病因?qū)е碌膵雰函d攣癥的最終共同通路。

　　三、不同步性發(fā)育理論

　　Frost等提出的不同步性發(fā)育理論認(rèn)為，嬰兒痙攣癥不是單一的某種腦損傷或某種生化通路的異常引起的，而是腦發(fā)育成熟進(jìn)程受損所引起的一種特殊的腦功能障礙。具體地說(shuō)。一個(gè)或若干腦組織的發(fā)育進(jìn)程與腦組織整體的發(fā)育進(jìn)程不同步是嬰兒痙攣癥的主要發(fā)病機(jī)制。腦組織的發(fā)育在1歲以內(nèi)較活躍，因此，嬰兒痙攣癥的腦功能障礙很可能源于腦組織的成熟度不均衡，導(dǎo)致腦組織中的各個(gè)系統(tǒng)無(wú)法像在正常情況下一樣相互作用。此假說(shuō)認(rèn)為腦功能障礙可繼發(fā)于多種誘發(fā)因素(例如神經(jīng)元、髓鞘形成，突觸發(fā)生，細(xì)胞凋亡及神經(jīng)遞質(zhì)異常)，也可繼發(fā)于各種解剖學(xué)或生化異常。這與大家所觀察到的嬰兒痙攣癥的病因的多樣性是一致的。

　　四、NMDA假說(shuō)

　　NMDA受體是離子型谷氨酸受體的一個(gè)亞型，分子結(jié)構(gòu)復(fù)雜，藥理學(xué)性質(zhì)獨(dú)特，不僅在神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育過(guò)程中發(fā)揮重要的生理作用，如調(diào)節(jié)神經(jīng)元的存活，樹(shù)突、軸突結(jié)構(gòu)發(fā)育及參與突觸可塑性的形成等，而且對(duì)神經(jīng)元回路的形成亦起著關(guān)鍵的作用。Mares等在1992年首次通過(guò)腹腔注射NMDA在生后7～25d的發(fā)育期大鼠誘導(dǎo)出癲癇樣發(fā)作，發(fā)作最初模式是屈曲痙攣(前弓反張)，后來(lái)演變?yōu)槿嫘詮?qiáng)直一陣攣發(fā)作。大鼠日齡越小，NMDA的致驚厥作用越敏感，NMDA誘導(dǎo)的急性驚厥發(fā)作期腦電圖表現(xiàn)為全面電衰減，而發(fā)作間期腦電圖沒(méi)有出現(xiàn)高峰失節(jié)律剛。

　　五、5-羥色胺假說(shuō)

　　嬰兒痙攣癥最早的神經(jīng)遞質(zhì)假說(shuō)來(lái)自于發(fā)現(xiàn)嬰兒痙攣癥患兒腦脊液5-羥吲哚乙酸水平減低，而5-羥吲哚乙酸是5-羥色胺(5-Hydroxytryptamine，5-HT)的主要代謝產(chǎn)物。Chugani及其同事用α-甲基色氨酸正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層掃描(PET)對(duì)伴有嬰兒痙攣癥的結(jié)節(jié)性硬化患兒進(jìn)行核素掃描，發(fā)現(xiàn)PET能夠區(qū)分結(jié)節(jié)性硬化癥的致癇和非致癇結(jié)節(jié)，致癇結(jié)節(jié)AMT攝入增加，而α-甲基色氨酸是5-羥色胺合成的前體物質(zhì)。癥狀性嬰兒痙攣癥患者由于瘢痕、灰質(zhì)異位、腦發(fā)育不良等形成大腦致癇灶的異常激活，使腦干內(nèi)5-HT能神經(jīng)元通道活性亢進(jìn)，5-HT能纖維有著廣泛的上行和下行投射，雙側(cè)腦干一紋狀體的投射激活紋狀體，下行投射到脊髓，進(jìn)而導(dǎo)致痙攣發(fā)作。

　　六、腦干功能障礙

　　腦干(延髓、腦橋、中腦)內(nèi)存在著控制運(yùn)動(dòng)的基本神經(jīng)機(jī)制，它是一個(gè)“信息傳遞站”，上位腦干內(nèi)的運(yùn)動(dòng)中樞可以通過(guò)與下位腦干和脊髓的聯(lián)系而使機(jī)體產(chǎn)生有目的的行動(dòng)。Hayashi報(bào)道，在許多不同病因的嬰兒痙攣癥尸檢腦標(biāo)本中發(fā)現(xiàn)腦干被蓋體積縮小或中央被蓋束膠質(zhì)增生，而且腦干酪氨酸羥化酶、蛋氨酸腦啡肽及小白蛋白表達(dá)減低，認(rèn)為腦干損害導(dǎo)致嬰兒痙攣癥發(fā)生。國(guó)內(nèi)學(xué)者陳世唆等成功地應(yīng)用腦于昕覺(jué)誘發(fā)響應(yīng)的相關(guān)維數(shù)去定量表征腦干神經(jīng)信息傳遞的不同功能狀態(tài)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，嬰兒痙攣癥患兒存在著嚴(yán)重的腦干神經(jīng)信息傳遞障礙，從而證實(shí)了腦于是嬰兒痙攣癥發(fā)病責(zé)任結(jié)構(gòu)的假說(shuō)。他們提出通過(guò)無(wú)創(chuàng)刺激腦干中存在神經(jīng)信息傳遞障礙的神經(jīng)元區(qū)，以“打通”受阻神經(jīng)傳遞通路，可能是治療嬰兒痙攣癥的新途徑。

　　a.軸位和矢狀T1加權(quán)圖像顯示沒(méi)有無(wú)腦回畸形，但腦萎縮，白質(zhì)異常信號(hào)，萎縮后胼胝體（箭頭）和斜頭畸形；b.軸向和矢狀T2加權(quán)圖像顯示正常的腦回的格局和胼胝體發(fā)育不全（箭頭）。

　　七、大腦皮層-皮層下交互作用

　　嬰兒痙攣癥患者腦皮質(zhì)中存在MRI無(wú)法發(fā)現(xiàn)的局部代謝異常病灶，大多數(shù)嬰兒痙攣癥患者豆?fàn)詈擞写x活性增高灶，一些患者的腦干區(qū)域也同樣存在代謝活性增高灶。Hamano等應(yīng)用單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層成像術(shù)（SPECT）研究發(fā)現(xiàn)嬰兒痙攣癥的發(fā)生與腦血流異常有關(guān)，指出海馬和豆?fàn)詈藚^(qū)低灌注狀態(tài)與大腦皮質(zhì)短暫腦功能障礙關(guān)系密切。皮層發(fā)育不良是隱源性嬰兒痙攣癥最常見(jiàn)的病因，患者腦磁共振成像(MRI)往往是正常的，而腦功能正電子發(fā)射斷層成像術(shù)（positronemissiontomography，PET）檢查可能會(huì)發(fā)現(xiàn)皮層和皮層下存在異常代謝病灶，且多呈多灶性、非對(duì)稱性腦灰質(zhì)信號(hào)異常，手術(shù)切除病灶后痙攣發(fā)作可獲得緩解。

　　八、免疫系統(tǒng)功能失調(diào)

　　免疫系統(tǒng)缺陷亦可能參與嬰兒痙攣癥的發(fā)病。嬰兒痙攣癥患者血清中存在針對(duì)腦組織的自身抗體，且抗腦組織抗體陽(yáng)性率及滴度明顯增加，提示嬰兒痙攣癥患兒存在自身免疫功能失調(diào)。血腦屏障損傷是某些嬰兒痙攣癥患者的病理學(xué)基礎(chǔ)，自身的腦組織抗原可進(jìn)入血液，通過(guò)激活免疫系統(tǒng)而產(chǎn)生抗自身腦組織抗體，特異性抗腦組織抗體與腦細(xì)胞表面靶抗原發(fā)生特異性抗原-抗體反應(yīng)，引發(fā)腦組織免疫損傷，導(dǎo)致大腦皮質(zhì)致癇灶異常放電，誘發(fā)體軸屈型或伸直型強(qiáng)直性痙攣發(fā)作。Ohya等發(fā)現(xiàn)嬰兒痙攣癥患者經(jīng)ACTH治療后，淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)及CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)顯著下降，但沒(méi)有改變體內(nèi)免疫球蛋白的水平，提示自身免疫機(jī)制在嬰兒痙攣癥發(fā)病中的重要作用。鄒麗萍等發(fā)現(xiàn)，母鼠IgG能減輕NMDA誘導(dǎo)驚厥子鼠的驚厥嚴(yán)重程度，并增加子鼠皮層ACTH免疫反應(yīng)細(xì)胞的數(shù)量，提示保護(hù)性母親IgG的缺乏可能嬰兒痙攣癥的發(fā)病因素。

　　九、基因變異

　　遺傳學(xué)研究發(fā)現(xiàn)嬰兒痙攣癥具有一定的遺傳傾向，新致病基因的發(fā)現(xiàn)為認(rèn)識(shí)和治療嬰兒痙攣癥提供了新方法。無(wú)芒相關(guān)同源基因(aristalessrelatedhomeoboxgene，ARX)定位于Xp21.3-p22.1，大多數(shù)X連鎖嬰兒痙攣癥（X-linkedinfantilespasms，ISSX)攜帶突變的ARX。絲氨酸／蘇氨酸激酶9（serine／threoninekinases，STK9）基因位于ARX遠(yuǎn)端的Xp22.3區(qū)域，在正常女性體細(xì)胞中屬于X染色體連鎖失活，STK9可能是ISSX于X染色體上的第二個(gè)致病基因。腦細(xì)胞膜離子通道障礙或基因突變，例如電壓依賴性鈉通道α1亞基基因突變和鈣敏感性鉀離子通道β亞基基因缺失可使腦組織去極化，興奮性增高，誘發(fā)嬰兒痙攣癥。

　　十、小結(jié)及展望

　　嬰兒痙攣癥的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜多樣，迄今為止尚沒(méi)有一種假說(shuō)能解釋嬰兒痙攣癥的所有臨床特征及發(fā)生發(fā)展過(guò)程。嬰兒痙攣癥起病年齡早，對(duì)腦功能損傷嚴(yán)重，常遺留智力運(yùn)動(dòng)障礙，因此從病理學(xué)、影像學(xué)、遺傳學(xué)等多角度進(jìn)行深入研究，發(fā)展新的嬰兒痙攣癥動(dòng)物模型進(jìn)行發(fā)病機(jī)制研究，對(duì)于指導(dǎo)嬰兒痙攣癥治療和判斷預(yù)后的意義重大。