獲得性中性粒細胞減少癥？

　　中性粒細胞減少癥是指外周血中性粒細胞絕對值計數(shù)低于1.5×109／L的一組疾病。根據(jù)病因可分為先天性中性粒細胞減少癥和獲得性中性粒細胞減少癥，前者包括重型先天性中性粒細胞減少癥、較少見的中性粒細胞減少相關(guān)性先天綜合征、中性粒細胞減少相關(guān)性先天代謝障礙、周期性中性粒細胞減少癥等，后者包括原發(fā)性自身免疫性中性粒細胞減少癥（autoimmuneneutropenia，AIN），慢性特發(fā)性中性粒細胞減少癥（chronicidiopathicneutropenia，CIN），繼發(fā)性中性粒細胞減少癥（secondaryneutropenia，SN）等。根據(jù)外周血中性粒細胞減少程度，可分為輕度（1.0～1.5×109／L）、中度（0.5～1.0×109／L）和重度（≤0.5×109／L）粒細胞缺乏。

　　一、獲得性中性粒細胞減少癥臨床特點及發(fā)病機制

　　1．原發(fā)性自身免疫性中性粒細胞減少癥（AIN）

　　1975年Lalezari等報道1例中性粒細胞減少的女童血清中可持續(xù)檢測出抗中性粒細胞抗體（antineutrophilantibody，ANA），治療有效時抗體滴度減低，同時中性粒細胞數(shù)值恢復(fù)，疾病復(fù)發(fā)時抗體滴度再次升高。同年，Boxer等報道了5例中性粒細胞減少患者血清中存在ANA，后者通過促進脾臟巨噬細胞吞噬受調(diào)理素作用的中性粒細胞并改變中性粒細胞某些功能特點，而引起中性粒細胞減少。這說明部分中性粒細胞減少癥可由抗自身中性粒細胞抗體引起。

　　原發(fā)性AIN主要發(fā)生于嬰幼兒期，成年人少見，發(fā)病率約1／l00000。多數(shù)患兒于出生后5到15個月確診，雖然外周血中性粒細胞數(shù)值多為中度到重度減低，但臨床呈良性病程，約90％患兒發(fā)生輕度的中耳炎、皮膚或上呼吸道感染，僅有12％患兒發(fā)生嚴(yán)重的肺炎、腦膜炎或者敗血癥。骨髓多增生正常或明顯活躍，伴或不伴有偏成熟階段中性粒細胞減少，少數(shù)患者粒系成熟受阻于中幼粒或晚幼粒細胞階段。95％患者可自發(fā)緩解，緩解時間多在起病后7到24個月內(nèi)。隨年齡增長，自發(fā)緩解率顯著降低臥。成年人原發(fā)性AIN少見，多為慢性病程，常無感染或為輕度感染，基本無自發(fā)緩解傾向。

　　原發(fā)性AIN的發(fā)生主要是由ANA介導(dǎo)，其靶抗原是人類中性粒細胞抗原（humanneutropeniaantigen，HNA）。ANA通過活化補體使中性粒細胞發(fā)生調(diào)理素化作用，從而被脾臟和骨髓巨噬細胞清除。ANA不僅減少中性粒細胞數(shù)，而且影響其黏附、聚集、趨化、吞噬和代謝活化功能，并可影響骨髓髓系造血。

　　2．慢性特發(fā)性中性粒細胞減少癥（CIN）

　　CIN為無明確病因的獲得性外周血中性粒細胞絕對值低于正常低限值，持續(xù)3個月以上，良性病程，無可能導(dǎo)致中性粒細胞減少性疾病相關(guān)的癥狀、血清學(xué)

　　和超聲檢查異常，無射線暴露史，無致中性粒細胞減少的藥物應(yīng)用史或化學(xué)物質(zhì)接觸史，染色體核型正常，血清學(xué)檢查ANA陰性。該病易見于女性，多數(shù)患者于30～59歲發(fā)病，主要為輕中度的粒細胞減少，粒細胞缺乏者少見。分別有14.2％和10％的患者伴有輕度的貧血或血小板減少。查體無脾臟腫大，但超聲檢查顯示絕大多數(shù)患者脾臟體積增大。骨髓增生正常，粒系增生減低伴核左移是CIN患者的特點。CIN感染發(fā)生率低，需抗生素治療者僅約每年1.9％，且主要累及粒細胞缺乏者。最常見部位是呼吸道和皮膚感染。該組患者常表現(xiàn)為骨密度減低（44.4％）和骨質(zhì)疏松（15.6％），尤以粒細胞缺乏患者更為明顯。長期隨訪發(fā)現(xiàn)約1.64％的CIN患者發(fā)生急性髓系白血病。CIN是一種粒細胞生成異常性疾病，主要通過T細胞和細胞因子（IL-1β、TNF-α等）影響粒系造血而發(fā)病。

　　慢性特發(fā)性中性粒細胞減少癥

　　3．繼發(fā)性中性粒細胞減少癥（SN）

　　SN指由其他疾病導(dǎo)致的中性粒細胞減少，主要包括自身免疫性疾患、血液系統(tǒng)疾病、感染、脾功能亢進等。其中，自身免疫相關(guān)性中性粒細胞減少癥主要累及成年人患者，常繼發(fā)于系統(tǒng)性紅斑狼瘡，F(xiàn)elty綜合征，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎及干燥綜合征等。與原發(fā)性AIN相比，繼發(fā)性AIN有如下特點：（1）多見于成年人；（2）ANA常常只是中性粒細胞減少的原因之一，其他原因包括外周血中性粒細胞扣押、骨髓受抑制或細胞凋亡增加；（3）絕大多數(shù)患者血清中ANA的靶抗原不明確；（4）常伴有血小板減少和（或）溶血性貧血，而且這些患者的中性粒細胞即使數(shù)值正常，也可能存在吞噬細胞功能缺陷；（5）絕大多數(shù)患者血細胞減少的恢復(fù)依賴于原發(fā)病的治療。

　　絕大多數(shù)血液系統(tǒng)疾病均可導(dǎo)致中性粒細胞減少，如急性白血病、再生障礙性貧血等，這些疾病多有典型的實驗室特征，易于診斷。在此特別提出一組由T-大顆粒淋巴細胞（1argegranularlymphocyte，LGL）克隆性增殖引起的中性粒細胞減少癥。這類疾病臨床呈良性病程，主要累及中老年人群，中位發(fā)病年齡在60歲左右，無性別差異。臨床多表現(xiàn)為反復(fù)感染或貧血相關(guān)癥狀，約1／3患者可無癥狀，僅血象異常。超聲檢查發(fā)現(xiàn)約半數(shù)患者脾臟腫大，約20％患者肝臟腫大。血細胞減少以中性粒細胞減少最為常見，占70％～80％，部分伴有貧血，少數(shù)患者血小板亦減少?；颊吖撬瓒嘣錾钴S，伴粒系輕度核左移，淋巴細胞增多，呈散在分布或小灶性聚集。

　　在繼發(fā)性AIN中，中性粒細胞減少是多因素作用的結(jié)果。

　　二、獲得性中性粒細胞減少癥的診斷和鑒別診斷

　　進行中性粒細胞減少癥診斷時，首先應(yīng)區(qū)分急性與慢性中性粒細胞減少，急性者多與藥物、感染等因素有關(guān)，中性粒細胞數(shù)值減低持續(xù)3個月及以上考慮為慢性中性粒細胞減少癥，同時應(yīng)評價中性粒細胞減少程度、有無感染及其嚴(yán)重性。確定為慢性中性粒細胞減少癥后，應(yīng)詳細詢問患者家族史、藥物應(yīng)用史和理化因素接觸史，以除外家族性中性粒細胞減少癥、藥物和理化因素相關(guān)性中性粒細胞減少癥。有周期性粒細胞減少病史，或發(fā)生反復(fù)口腔感染的患者應(yīng)每周監(jiān)測血象3次，連續(xù)6周以除外周期性中性粒細胞減少癥。

　　幼兒中性粒細胞減少癥患者除外新生兒同種免疫性中性粒細胞減少癥、重型先天性中性粒細胞減少癥等，可考慮原發(fā)性AIN。由于成年人原發(fā)性AIN發(fā)病率低，因此一個成年人患者前來就診時應(yīng)首先考慮繼發(fā)性疾病，根據(jù)患者具體情況可選擇檢測淋巴細胞免疫表型、血清自身抗體、標(biāo)準(zhǔn)生化和血清病毒、細菌學(xué)檢查及脾臟超聲，必要時需行骨髓細胞學(xué)、組織病理及細胞遺傳學(xué)檢查。

　　確診原發(fā)性AIN或CIN需行血清ANA檢測。ANA是診斷AIN的主要指標(biāo)，也是AIN與CIN的主要鑒別點，但目前的檢測方法多有一定的局限性，因此第二國際粒細胞血清學(xué)工作組建議至少應(yīng)用兩種方法檢測血清中ANA：粒細胞凝集試驗（GAT）和粒細胞免疫熒光試驗（GIFT）。由于AIN患者血清中ANA滴度水平較低，且與靶細胞親和力低，為了確定血清中是否存在抗體，重復(fù)檢測常是必要的。

　　對于無明確病因的中性粒細胞減少伴外周血淋巴細胞比例增高的患者，應(yīng)警惕T-大顆粒淋巴細胞白血?。═-LGLL）可能。患者外周血涂片檢查發(fā)現(xiàn)LGL比例增高，表達LGL特征性免疫表型，PCR方法檢測TCR基因重排呈單克隆性或寡克隆性，可診斷為T-LGLL。

　　三、獲得性中性粒細胞減少癥的治療

　　原發(fā)性AIN患者臨床病程呈良性且具有自限性，因此不需特殊治療。對于輕度感染患者抗生素治療有效，也可應(yīng)用磺胺甲基異惡唑行預(yù)防性治療，但需根據(jù)患者個體情況而定。對于出現(xiàn)嚴(yán)重感染的患者，可選擇應(yīng)用重組人粒細胞集落刺激因子（recombinanthumangranulocytecolony-stimulatingfactor，rhG-CSF）。皮下注射G-CSF（5～10）ug／（kg·d），使中性粒細胞絕對值維持在1.0×109／L以上，患者感染發(fā)生率會明顯降低。根據(jù)治療反應(yīng)，可將藥物減量至每周2～3次作為維持治療。由于AIN患者應(yīng)用G-CSF劑量很小，所以很少出現(xiàn)骨量減少、急性髓系白血病等長期G-CSF不良反應(yīng)，但對重癥患者需長期應(yīng)用G-CSF，則需要提高警惕。也可應(yīng)用糖皮質(zhì)激素或靜脈丙種球蛋白治療，約75％患者對糖皮質(zhì)激素有治療反應(yīng)，但復(fù)發(fā)率很高，且患者長期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素后出現(xiàn)不良反應(yīng)也很難以接受；靜脈丙種球蛋白治療僅對50％患者有效且療效短暫。

　　由于CIN患者感染發(fā)生率低，因此不推薦常規(guī)使用G-CSF。重癥感染患者可應(yīng)用G-CSF治療，但其有效率常常低于AIN患者。

　　SN患者應(yīng)以治療原發(fā)病為主。對于Fehy綜合征伴發(fā)的中性粒細胞減少癥患者，應(yīng)用甲氨喋呤治療有效。脾切除術(shù)中性粒細胞增高的即刻反應(yīng)率為80％～90％，但20％～30％患者會再次發(fā)生粒細胞減少，且1／3患者在中性粒細胞數(shù)值正常時仍反復(fù)發(fā)生感染。T-LGLL對免疫抑制治療反應(yīng)良好。環(huán)孢素治療有效率為40％～80％，以低劑量維持治療可獲長期緩解。甲氨喋呤、環(huán)磷酰胺亦是有效的一線治療藥物。噴司他丁和阿倫單抗是可供選擇的二線用藥。麥考酚酸嗎乙酯，Campath-1H和利妥昔單抗已成功用于治療少數(shù)SN。