藥物性血尿！

　　藥物性血尿

　　藥物性血尿是兒童血尿的常見原因之一，也是藥物性腎損害的常見臨床表現(xiàn)。關(guān)注藥物性血尿問題，提高臨床的認(rèn)識，可早期發(fā)現(xiàn)，及時(shí)處理，避免進(jìn)一步腎損害的發(fā)生。

　　一、藥物致腎損害的易發(fā)因素

　　腎臟除承擔(dān)機(jī)體代謝終產(chǎn)物的排泄外，還是體內(nèi)藥物代謝和排泄的重要器官，人體服用的各種藥物絕大部分以原形或其代謝產(chǎn)物的形式通過尿液排出體外。因此，藥物在腎臟代謝轉(zhuǎn)化及排泄過程中，與腎組織充分接觸可對腎組織產(chǎn)生毒性損害作用。以下腎臟的生理特點(diǎn)也是藥物性血尿產(chǎn)生的易發(fā)因素：腎臟血流豐富、腎小球內(nèi)皮細(xì)胞表面積大、腎小管上皮細(xì)胞表面積大、逆流倍增機(jī)制的作用、腎臟耗氧量大、腎小管酸化及濃縮作用等。

　　二、藥物性血尿的主要發(fā)生機(jī)制

　　1.直接毒性作用直接毒性作用通常與藥物劑量及療程呈正相關(guān)。絕大部分藥物或其代謝產(chǎn)物要經(jīng)過腎臟的排泄或代謝，在各種藥物隨血液循環(huán)到達(dá)腎臟，并隨尿液經(jīng)腎小球基底膜濾過，再經(jīng)腎小管分泌及重吸收的過程中，可直接損傷腎組織。如氨基糖苷類抗生素、二性霉素、鎮(zhèn)痛藥及某些抗腫瘤藥物所引起的血尿等。當(dāng)藥物在腎小管內(nèi)濃度增高至中毒水平時(shí)，可直接損傷腎小管上皮細(xì)胞，通過損傷細(xì)胞膜、改變膜的通透性和離子轉(zhuǎn)運(yùn)功能；或通過破壞胞漿線粒體，抑制酶的活性及蛋白質(zhì)的合成，使細(xì)胞鈣內(nèi)流，濃度增高，細(xì)胞骨架結(jié)構(gòu)破壞，導(dǎo)致腎小管上皮細(xì)胞壞死。

　　2.梗阻性腎病變某些藥物在尿液中形成結(jié)晶可造成尿路梗阻而致腎損害。如磺胺類藥物、甲氨蝶呤在尿中形成結(jié)晶后沉淀于遠(yuǎn)端腎單位，堵塞腎小管、腎盂、腎盞，引起腎內(nèi)梗阻或結(jié)晶體性腎病變。

　　3.高滲性損傷葡萄糖、甘露醇及低分子右旋糖酐等屬高滲性物質(zhì)。臨床大量應(yīng)用時(shí)，經(jīng)腎小球?yàn)V過，進(jìn)入腎小管腔后，可使近曲小管上皮細(xì)胞產(chǎn)生腫脹、變性，形成空泡，導(dǎo)致腎功能損害。

　　4.腎血管收縮某些藥物如二性霉素，可引起腎血管收縮，使腎血流量減少而影響腎功能。非甾體類抗炎藥（NSAIDs）通過抑制前列腺素（PGI2、PGE2）的合成使腎血管阻力增加，腎血流量下降，使腎功能降低，鎮(zhèn)痛藥可通過抑制PGE2的合成，使腎血管收縮，導(dǎo)致腎髓質(zhì)缺血，引起腎乳頭壞死。

　　三、常見引起血尿的藥物

　　1.NSAIDsNSAIDs服用后，可出現(xiàn)洗肉水樣的血尿，一般在服藥后，長至3d，短則3-4h出現(xiàn)，腎毒性嚴(yán)重者可導(dǎo)致小管間質(zhì)性腎炎、急性腎衰等，典型者表現(xiàn)為肉眼血尿、寒戰(zhàn)、高熱、腰痛及腎功能衰竭等，大多數(shù)患者一般在及時(shí)停藥后腎功能恢復(fù)正常。臨床上常用的有阿司匹林、布洛芬、吲哚美辛、雙氯芬酸、吡羅昔康、保泰松等，以及常用于治療感冒的含有雙氯芬酸成分的感冒通等。一般兩種NSAIDs不可同時(shí)使用。

　　吲哚美辛或布洛芬還常用于治療新生兒動脈導(dǎo)管未閉，臨床發(fā)現(xiàn)血尿等腎損害表現(xiàn)多發(fā)生在已有基礎(chǔ)腎病，或合并使用其他腎毒性藥物的情況。

　　2.抗生素抗生素中絕大多數(shù)經(jīng)腎臟排泄，其腎毒性是藥物性腎損害最主要的臨床類型?，F(xiàn)已證實(shí)，許多抗生素具有潛在的腎毒性，其腎損害作用常隨劑量增大、療程延長而加重，尤其在大劑量、聯(lián)合用藥或不合理、濫用藥物時(shí)更加突出。某些抗生素所造成的腎損害臨床表現(xiàn)往往隱匿，不易察覺，因而常延誤診治，最終進(jìn)展為不可逆性腎功能衰竭，甚至引起死亡。

　　氨基糖苷類抗生素腎毒性和耳毒性為該類藥物的主要不良反應(yīng)。研究證實(shí)，氨基糖苷類多次給藥后可在腎皮質(zhì)內(nèi)積蓄，而腎皮質(zhì)內(nèi)藥物濃度與腎毒性作用大小密切相關(guān)，濃度越高者其腎毒性越大。氨基糖苷類抗生素腎損害一般于用藥后5-7d起病，7-10d腎毒性作用最強(qiáng)，可出現(xiàn)血尿、蛋白尿及腎功能不全，一般尿量正常或增多，大多數(shù)表現(xiàn)為非少尿性急性腎衰，通常停藥后腎功能可逆轉(zhuǎn)。由于氨基糖苷類抗生素作用于腎小管刷狀緣，使腎小管上皮細(xì)胞結(jié)構(gòu)及功能發(fā)生改變而脫落，引起腎小管功能受損。臨床上近端小管功能障礙可出現(xiàn)糖尿、氨基酸尿和小管性蛋白尿等類似于范可尼綜合征現(xiàn)象。而遠(yuǎn)端小管功能障礙多表現(xiàn)為尿滲透濃度降低、多尿及低比重尿；由于酸化功能不全則出現(xiàn)尿可滴定酸下降等。

　　頭孢菌素類第一代頭孢菌素的腎毒性較大，可引起急性腎小管壞死，如頭孢噻啶、頭孢噻吩、頭孢拉定及頭孢唑林。當(dāng)該類藥物同時(shí)與呋塞米或依他尼酸等合用，或用于已有腎功能不全、脫水、休克者，其腎毒性表現(xiàn)加重。大多數(shù)第二、三代頭孢菌素并無明顯腎臟損害副作用。

　　多粘菌素類多粘菌素B的腎毒性大于多粘菌素E，常引起血尿、蛋白尿及管型尿。若劑量過大，可導(dǎo)致腎小球?yàn)V過率減低，引起腎小管上皮細(xì)胞變性、壞死，發(fā)展為急性少尿型腎衰。

　　萬古霉素具有腎毒性和耳毒性，有報(bào)道腎功能正常的患者應(yīng)用萬古霉素大于3g/d后可發(fā)生少尿和氮質(zhì)血癥。

　　青霉素類通常無直接腎毒性作用，但由于其能產(chǎn)生過敏反應(yīng)，可間接引起腎組織損傷。一般臨床癥狀嚴(yán)重程度與藥物劑量無關(guān)，這些損害大多數(shù)是可逆的，停藥后即可恢復(fù)，再用藥仍可復(fù)發(fā)，如用藥時(shí)間過久，部分患者不能完全恢復(fù)。

　　磺胺類常見腎損害表現(xiàn)類型有梗阻性腎病、過敏反應(yīng)、溶血反應(yīng)。梗阻性腎病系由于該藥及乙?；x產(chǎn)物在偏酸性尿液中溶解度低，易析出結(jié)晶，可阻塞腎小管，引起腎內(nèi)梗阻；也可在輸尿管結(jié)晶沉淀，形成結(jié)石，引起腎盂擴(kuò)張、積水、血尿及腎絞痛，部分發(fā)展為少尿和無尿，嚴(yán)重者可導(dǎo)致急性腎衰。如在膀胱內(nèi)形成結(jié)石，可出現(xiàn)血尿、尿頻、尿急和尿痛等膀胱刺激癥狀。

　　3.抗腫瘤藥物在治療腫瘤的過程中，特別是抗腫瘤藥物聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，腎毒性作用增加。臨床上引起腎臟損害的抗腫瘤藥物主要有以下幾種：烷化劑（順鉑、卡鉑、環(huán)磷酰胺）、抗代謝類、抗腫瘤抗生素、生物制劑。

　　藥物性血尿的臨床特點(diǎn)和診斷

　　臨床多表現(xiàn)為單純血尿，為肉眼或鏡下血尿，伴有腰、腹部疼痛，尿鏡檢示紅細(xì)胞形態(tài)多無明顯異常。藥物性血尿也可與其他腎損害表現(xiàn)同時(shí)或先后出現(xiàn)，可表現(xiàn)如急性腎衰綜合征，急性過敏性間質(zhì)性腎炎綜合征，急性腎炎綜合征或腎病綜合征和急性梗阻性腎病綜合征。有時(shí)，損害的病變以腎小管間質(zhì)病變?yōu)樘卣鬟M(jìn)展隱匿，主要病變集中于皮髓交界區(qū)，表現(xiàn)為近端或遠(yuǎn)端小管功能障礙、腎性糖尿、低滲透濃度尿、腎小管性酸中毒。此時(shí)，血尿多較輕，無明顯蛋白尿或呈選擇性低分子腎小管性蛋白尿，反應(yīng)腎小管實(shí)質(zhì)細(xì)胞損害的NAG酶（N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶）、尿溶菌酶（LYS），亮氨酸氨基肽酶（LAP）等升高。特別是反映近曲小管功能的NAG酶較為敏感。

　　藥物性血尿的診斷：（1）用藥史：根據(jù)服藥的種類、劑量和療程，可初步分析腎損害與藥物毒性之間可能的關(guān)系。（2）血尿等泌尿系統(tǒng)表現(xiàn)：不同程度的血尿、也可有管型尿（顆粒管型、紅細(xì)胞管型等）。急性間質(zhì)性腎炎患者可有白細(xì)胞尿，以淋巴細(xì)胞、嗜酸細(xì)胞為主，慢性間質(zhì)性腎炎患者可有低分子蛋白尿、低滲透濃度尿和各種類型的腎小管功能障礙及電解質(zhì)紊亂和酸中毒，急慢性腎功能衰竭者可表現(xiàn)夜尿增多、尿量減少、腎小球?yàn)V過率下降。（3）全身表現(xiàn)：過敏性急性間質(zhì)性腎炎，常伴有發(fā)熱、皮疹、關(guān)節(jié)痛、嗜酸細(xì)胞增多等全身表現(xiàn)。（4）早期實(shí)驗(yàn)檢查包括：NAG酶、LYS、LAP等。

　　藥物性血尿的防治措施

　　一旦在用藥期間出現(xiàn)上述癥狀、體征及尿檢查異常，就應(yīng)考慮藥物所致血尿，需立即停藥并給予足量液體輸入，適當(dāng)應(yīng)用止血?jiǎng)┖偷厝姿杉∽⒒蜢o滴，一般在3-7d尿常規(guī)及腎功能可恢復(fù)正常。防范的關(guān)鍵是嚴(yán)格掌握用藥指征，防止濫用。臨床醫(yī)師要熟悉常用藥物的藥代動力學(xué)特點(diǎn)和基本的臨床藥理學(xué)知識，強(qiáng)調(diào)合理用藥。積極避免各種危險(xiǎn)因素，主要包括：（1）凡疑有腎功能不全或有腎臟病史者，應(yīng)選擇對腎臟無明顯毒性反應(yīng)藥物；（2）藥物劑量避免過大，療程宜短，根據(jù)腎功能及血藥濃度來調(diào)節(jié)用藥劑量；（3）不能與其他亦有腎臟損害反應(yīng)的藥物同用；（4）過敏體質(zhì)，尤其是青霉素皮試陽性者禁用頭孢菌素類；（5）盡量選用腎毒性較小的抗生素。氨基糖苷類抗生素的腎毒性依次為：新霉素＞慶大霉素＞妥布霉素＞卡那霉素＞阿米卡星＞奈替米星；（6）患者若存在血容量不足，則先補(bǔ)足后給藥，避免應(yīng)用低張溶液和利尿藥，以免加重腎毒性。