輸血相關(guān)壞死性小腸結(jié)腸炎！

　　新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎（neonatalnecrotizingenterocolitis，NEC）是一種腸黏膜或腸壁壞死的急性胃腸道疾病。在美國(guó)，極低出生體重兒發(fā)生NEC的發(fā)病率為7％～13％，病死率15％～30％，約有一半的NEC患兒需要手術(shù)治療，接受手術(shù)的患兒中有30％～50％死亡。NEC的病因復(fù)雜，早在1987年，McGrady等就提出NEC與輸血之間存在一定的關(guān)系，10年后，Bednarek等發(fā)現(xiàn)NICU中極低出生體重兒（verylowbirthweightinfants，VLBWI）多次輸血與NEC的發(fā)生有顯著關(guān)系。近年來(lái)，研究人員對(duì)輸血后出現(xiàn)NEC的病例進(jìn)行系統(tǒng)的研究分析，提出了輸血相關(guān)壞死性小腸結(jié)腸炎（transfusion-relatednecrotizingenterocolitis，TR-NEC）的概念。

　　一、輸血與NEC的關(guān)系

　　在醫(yī)院內(nèi)輸血的患者中新生兒占據(jù)一定比例，其中早產(chǎn)兒輸血更為常見(jiàn)。超過(guò)半數(shù)的極低出生體重兒在住院期間會(huì)接受一次或多次紅細(xì)胞輸血。最新研究報(bào)告表明，TR-NEC的發(fā)生率為20％～35％，極低出生體重兒高達(dá)25％～35％，而且TR-NEC患兒比NEC患兒需要手術(shù)的可能性更高。

　　1．輸血可能導(dǎo)致NEC的發(fā)病率升高通常認(rèn)為紅細(xì)胞輸血可以為新生兒提供更多氧氣，并增加少量體重。但是Valieva等在2009年時(shí)報(bào)道輸血不但不能增加患兒的體重，反而會(huì)增加其對(duì)氧的需求和呼吸道支持，使NEC患病率增高?；仡櫡治鯪EC患兒的病史時(shí)發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)患兒在臨床癥狀出現(xiàn)前的1～2d有輸血史，有至少3個(gè)研究證實(shí)了NEC與輸血之間有關(guān)聯(lián)。McGrady等報(bào)道了20例NEC的發(fā)生與輸血有關(guān)。Mally等指出17例NEC患兒中有6例在癥狀出現(xiàn)前的48h內(nèi)有輸血史。Christensen等對(duì)118例Ⅲ期NEC研究后發(fā)現(xiàn)38％的患兒在癥狀出現(xiàn)前（18±12）h內(nèi)接受過(guò)輸血。Josephson等對(duì)孕期情況、出生體重、孕周、動(dòng)脈導(dǎo)管未閉、顱內(nèi)出血、體重、年齡、出生時(shí)及NEC發(fā)生時(shí)的紅細(xì)胞壓積、臨床癥狀等進(jìn)行了詳細(xì)分析，發(fā)現(xiàn)有輸血史的患兒中NEC及非NEC病例數(shù)沒(méi)有明顯差別，但是輸血確實(shí)會(huì)增加生后＞4周新生兒的NEC發(fā)病率。

　　2．輸血是導(dǎo)致NEC發(fā)生的獨(dú)立因素為了研究TR-NEC，Stritzke等對(duì)927例NEC患兒和2781例非NEC患兒進(jìn)行了分組及對(duì)比，在控制了體重、孕周等影響因素后發(fā)現(xiàn)，NEC的診斷時(shí)間約在生后11～17d，而TR-NEC多為23～37d。年齡越小、體重越輕、疾病嚴(yán)重程度評(píng)分越高的患兒更容易發(fā)生TR-NEC，但是TR-NEC的發(fā)病率和病死率與NEC沒(méi)有顯著差異。NEC發(fā)生前48h內(nèi)的輸血史可能是NEC的一項(xiàng)危險(xiǎn)因素，這與此前類(lèi)似研究的結(jié)論是一致的。但目前的研究結(jié)果還不能確定輸血是NEC發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。NEC的發(fā)生有許多影響因素，我們還需要更多的病例，設(shè)立不同的對(duì)照組及實(shí)驗(yàn)組，良好地控制其他影響因素來(lái)證明這一觀點(diǎn)。

　　3．TR-NEC與輸血次數(shù)及輸血量的關(guān)系多次輸血的危險(xiǎn)包括接受多個(gè)獻(xiàn)血者的血液成分、病毒感染、接觸血液制品中的防腐劑、鐵超負(fù)荷和容量超負(fù)荷。目前TR-NEC的研究主要集中在患兒是否有輸血史以及有輸血史的患兒與無(wú)輸血史患兒的對(duì)比。現(xiàn)在尚無(wú)關(guān)于TR-NEC的發(fā)病與輸血次數(shù)及輸血量關(guān)系的相關(guān)報(bào)道。TR-NEC是否與輸血量相關(guān)還需進(jìn)一步研究。

　　二、TR-NEC的發(fā)病機(jī)制

　　TR-NEC的發(fā)病機(jī)制目前尚未明確。多數(shù)學(xué)者提出了與輸血后急性肺損傷（transfusion-relatedacutelunginjury，TR-ALL）相似的免疫機(jī)制的假說(shuō)。目前解釋TR-ALL發(fā)病機(jī)制的理論被廣泛接受的是“二次打擊”模型。這個(gè)模型設(shè)定“首次打擊”是指受血者體內(nèi)的血管內(nèi)皮活化，趨化因子釋放，內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子增加，中性粒細(xì)胞激活；隨之而來(lái)的是由血液制品內(nèi)累積的白細(xì)胞或中性粒細(xì)胞抗體、具有生物活性的脂類(lèi)、細(xì)胞因子等引起的“二次打擊”。促使中性粒細(xì)胞和補(bǔ)體級(jí)聯(lián)反應(yīng)激活，中性粒細(xì)胞募集，血管內(nèi)皮損傷，導(dǎo)致毛細(xì)血管壁滲漏和肺損傷。

　　腸道組織作為人體最大的免疫器官，由于富含白細(xì)胞和中性粒細(xì)胞，新生兒腸黏膜在第一次接觸了腸道菌群或營(yíng)養(yǎng)抗原后，就會(huì)出現(xiàn)強(qiáng)烈的免疫反應(yīng)，炎癥介質(zhì)釋放后，會(huì)嚴(yán)重?fù)p傷腸道血流灌注。與TR-ALL類(lèi)似，這種由激活的中性粒細(xì)胞從Thl型轉(zhuǎn)向Th2型產(chǎn)生的免疫轉(zhuǎn)換，為低體重出生兒腸道損傷機(jī)制提供了可信的解釋。通過(guò)對(duì)已知研究的總結(jié)，Sokolovic與Pastores認(rèn)為用肺損傷的發(fā)病機(jī)制解釋腸道損傷是合理的。

　　三、與TR-NEC發(fā)病機(jī)制相關(guān)的危險(xiǎn)因素

　　1．貧血貧血是導(dǎo)致輸血的主要原因。動(dòng)物模型的研究表明，貧血可以減少內(nèi)臟灌注，血液攜氧能力水平低于正常需求，使內(nèi)臟器官代償性增加氧氣消耗，增加組織無(wú)氧代謝和代謝產(chǎn)物如乳酸的累積。組織缺氧引起細(xì)胞內(nèi)ATP供不應(yīng)求時(shí)，需要通過(guò)無(wú)氧代謝包括糖酵解、肌酸激酶反應(yīng)和腺苷酸激酶反應(yīng)來(lái)提供部分ATP，最終可能導(dǎo)致細(xì)胞功能障礙甚至死亡。腸血管阻力的變化在從胎兒到早期新生兒的過(guò)渡期中迅速變化，貧血可能影響腸道血液的流動(dòng)，削弱這種正常的過(guò)渡，造成缺血性腸黏膜損傷后發(fā)展成NEC。因此，貧血可能是TR-NEC的危險(xiǎn)因素。

　　臨床研究表明，有輸血史的NEC患兒，多數(shù)情況下是因?yàn)檠t蛋白或紅細(xì)胞計(jì)數(shù)下降達(dá)到輸血標(biāo)準(zhǔn)才接受輸血。早產(chǎn)兒貧血可表現(xiàn)為心動(dòng)過(guò)速、喂養(yǎng)耐受和易激惹等。當(dāng)貧血患兒表現(xiàn)出這些非特異性NEC癥狀時(shí)，會(huì)通過(guò)輸血來(lái)糾正貧血。而當(dāng)出現(xiàn)NEC癥狀后，我們就容易認(rèn)為是輸血引起的。Singh發(fā)現(xiàn)，嚴(yán)重貧血的VLBWI通常伴有其他的病理狀態(tài)。紅細(xì)胞輸血也不是唯一的治療方式，把輸血作為一種單因素分析是很困難的，但是現(xiàn)有的數(shù)據(jù)仍然能夠提示我們96h內(nèi)出現(xiàn)低紅細(xì)胞壓積是NEC的危險(xiǎn)因素。

　　2．血液制品存儲(chǔ)方式由于防腐劑的使用，血液制品保存期限最長(zhǎng)為42d。存儲(chǔ)的血液制品會(huì)出現(xiàn)紅細(xì)胞脆性增加、紅細(xì)胞黏附及聚集增多、輸血引起血栓形成、一氧化氮（nitricoxide，NO）缺乏等情況。輸注血液制品會(huì)增加血液黏度，并可能致腸道缺血、表皮生長(zhǎng)因子水平降低。理論上，紅細(xì)胞輸血應(yīng)該增加組織的氧氣交換，實(shí)際是紅細(xì)胞內(nèi)NO水平在存儲(chǔ)期間耗盡后會(huì)嚴(yán)重影響缺氧血管的擴(kuò)張。因?yàn)槲⒀h(huán)中紅細(xì)胞內(nèi)的NO消耗，受損血管舒張暫時(shí)降低腸道微血管系統(tǒng)的灌注，輸血可能引發(fā)NO下降導(dǎo)致血管收縮和缺血損害。供體血液中的抗體（如HLA、中性粒細(xì)胞抗原）、具有生物活性的脂類(lèi)、游離血紅蛋白、紅細(xì)胞膜碎片、細(xì)胞因子等生物反應(yīng)介質(zhì)可以激活中性粒細(xì)胞，進(jìn)而參與免疫反應(yīng)。

　　3．新生兒喂養(yǎng)及腸道管理輸血時(shí)，新生兒腸道管理對(duì)TR-NEC的預(yù)防有重要意義。腸道喂養(yǎng)產(chǎn)生的代謝需要更多的氧供；另一方面，腸道喂養(yǎng)介導(dǎo)細(xì)菌進(jìn)入腸腔，腸道細(xì)菌定植可使炎癥反應(yīng)被觸發(fā)并增強(qiáng)，腸腔內(nèi)細(xì)菌發(fā)酵產(chǎn)生氣體會(huì)引起腹脹、減緩血液流動(dòng)，導(dǎo)致早產(chǎn)兒腸道功能障礙。有學(xué)者采用多普勒檢查發(fā)現(xiàn)輸血后的早產(chǎn)兒在進(jìn)食后腸系膜上動(dòng)脈血流減少。El-Dib等研究顯示輸血時(shí)暫停喂養(yǎng)使NEC的發(fā)生率從5.3％下降至1.3％。然而有學(xué)者提出了相反的觀點(diǎn)，他們發(fā)現(xiàn)輸血時(shí)給予腸道喂養(yǎng)可以降低NEC發(fā)病率，不過(guò)他們沒(méi)有給出TR-NEC的具體發(fā)生率。

　　Wan-Hune等在對(duì)49例NEC患兒及97例非NEC患兒的研究中發(fā)現(xiàn)，在排除包括性別、年齡及疾病嚴(yán)重程度等影響因子后，TR-NEC比值比為2.97（95％可信區(qū)間1.46～6.05，P=0.003），輸血前48h內(nèi)有喂養(yǎng)行為的比值比為2.76（1.00～7.64，P=0.05）。與沒(méi)有輸血史及喂養(yǎng)史的NEC患兒相比，輸血合并喂養(yǎng)的比值比為8.68（2.45～30.8，P=0.001），只有輸血的比值比為2.85（1.24～6.55，P=0.013）。由此，輸血前48h內(nèi)有喂養(yǎng)史的嬰兒的NEC發(fā)生率是無(wú)喂養(yǎng)和輸血史的嬰兒的8倍，是只有喂養(yǎng)史的嬰兒的3倍。更多的研究表明輸血時(shí)暫停腸道喂養(yǎng)是一種安全可信的生理干預(yù)。

　　四、近紅外光譜檢查用于TR-NEC的監(jiān)測(cè)及診斷

　　近紅外光譜檢查（nearinfraredspectroscopy，NIRS）于1977年首次推出，是一種用于精確測(cè)量組織氧合的無(wú)創(chuàng)檢測(cè)方法，可測(cè)量組織中局部氧飽和度（regionaloxygensaturation，rSO2）。NIRS通過(guò)傳感器檢測(cè)人體的不同區(qū)域，可以同時(shí)檢測(cè)不同部位組織的rSO2，反映器官灌注情況。有研究利用NIRS觀察輸血期間和輸血后12h內(nèi)腸系膜氧合情況，發(fā)現(xiàn)輸血期間腸系膜氧合有短暫改善，但在輸血12h后下降。Matin等比較了TR-NEC患兒與4例孕周相似的輸血后未發(fā)生NEC的患兒的腸系膜氧合情況，發(fā)現(xiàn)TR-NEC組的腸系膜rSO2為41.5±19.4，非NEC組為32.9±15.6，推測(cè)TR-NEC患兒rSO2的減少可能與缺血再灌注損傷相關(guān)。

　　腸系膜組織的氧合水平突然降低是TR-NEC發(fā)生的危險(xiǎn)因素，與普通的rSO2檢測(cè)相比，NIRS能更早更直接地監(jiān)測(cè)組織氧合情況，能及時(shí)提示組織缺氧，避免器官缺血，對(duì)于預(yù)測(cè)和防止TR-NEC發(fā)生是一種有效的診斷工具。

　　目前的研究表明，雖然TR-NEC在NEC中只占少部分，發(fā)病機(jī)制尚不清楚，預(yù)防措施也多為推測(cè)得出的結(jié)果，但應(yīng)當(dāng)考慮將TR-NEC作為NEC的一種亞型。關(guān)于輸血與NEC的關(guān)系還需要大量研究，進(jìn)一步評(píng)價(jià)兩者之間的關(guān)系、臨床特征、轉(zhuǎn)歸等。通過(guò)對(duì)其研究及深入了解，有望逐漸降低TR-NEC的發(fā)病率。