早產(chǎn)兒支氣管肺發(fā)育不良遠(yuǎn)期結(jié)局！

　　支氣管肺發(fā)育不良（bronchopulmonarydysplasia，BPD），以往也稱作新生兒慢性肺病，是發(fā)生于低出生體重和（或）長(zhǎng)期機(jī)械通氣治療早產(chǎn)兒呼吸窘迫綜合征的一種慢性肺部疾病。

　　近半個(gè)世紀(jì)以前，Northway等首先描述了BPD癥狀，是患有重度呼吸窘迫綜合征（RDS）的早產(chǎn)兒由于機(jī)械通氣（氣壓傷）和吸入高濃度氧引起的肺部損傷，表現(xiàn)為氣道和肺實(shí)質(zhì)的廣泛炎癥和纖維化。作為一名放射科醫(yī)生，Northway發(fā)現(xiàn)這些長(zhǎng)時(shí)間住院的患兒，胸片從早期典型的RDS表現(xiàn)，在1個(gè)月后逐漸改變?yōu)榉螝饽[伴心影增大的表現(xiàn)。進(jìn)入21世紀(jì)以后，對(duì)BPD的認(rèn)知逐漸發(fā)生了改變。從以往Northway所描述的經(jīng)典的BPD（“old”BPD，即出生體重大于1000g，在肺發(fā)育的囊泡末期到肺泡期出生的早產(chǎn)兒中出現(xiàn)的氣道炎癥和損傷）變成新型的BPD（“new”BPD，即發(fā)生在發(fā)育更為不成熟的早產(chǎn)兒中的一種逐步發(fā)展的肺部疾?。?。這些發(fā)生新型的BPD的早產(chǎn)兒呼吸窘迫的程度更輕，產(chǎn)前母親接受過(guò)激素，對(duì)機(jī)械通氣的要求也更低，但由于在肺發(fā)育的微管末期和囊泡初期受到的影響，肺泡和肺毛細(xì)血管發(fā)育停止，肺泡數(shù)目減少，肺泡囊增大，肺泡表面積減少，而氣道的炎癥則沒(méi)有最早描述的BPD那樣顯著。

　　目前，BPD的診斷是指新生兒生后依賴用氧至少28d，其嚴(yán)重程度則根據(jù)新生兒校正胎齡36周時(shí)需要的呼吸支持分為輕、中、重度BPD。隨著出生體重的降低，BPD的發(fā)生率升高，診斷為BPD的患兒中，出生體重＜1250g的新生兒占97%。

　　盡管隨著醫(yī)療技術(shù)的進(jìn)展，機(jī)械通氣策略的改進(jìn)，肺表面活性物質(zhì)的使用，以及產(chǎn)前糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用，使得出生體重大于1200g或孕周超過(guò)30周的新生兒的肺損傷嚴(yán)重程度降低，但極低出生體重兒中BPD的發(fā)病率超過(guò)30%。

　　由于早產(chǎn)兒常存在肺部發(fā)育不成熟，生后需要依賴氧氣，或輔助通氣以維持充分的氧氣交換，這會(huì)使得脆弱的、還在發(fā)育的肺部更易受到損傷，干擾正常的肺發(fā)育過(guò)程，從而長(zhǎng)期、持續(xù)的影響患兒肺功能。隨著醫(yī)療技術(shù)的進(jìn)步，產(chǎn)婦年齡的增加，輔助生殖技術(shù)的進(jìn)展，極低出生體重兒或極早早產(chǎn)兒的發(fā)病率增加，BPD患兒的比例一直保持穩(wěn)定，甚至有輕度的上升。這意味著，早產(chǎn)兒的慢性肺部疾病，對(duì)患兒的影響將持續(xù)相當(dāng)長(zhǎng)的一段時(shí)間，甚至將伴隨患兒的一生。因此，了解BPD的遠(yuǎn)期結(jié)局至關(guān)重要，因?yàn)檫@將影響到早產(chǎn)兒遠(yuǎn)期的臨床診療。

　　一、出現(xiàn)肺部并發(fā)癥

　　1．需要家庭氧療對(duì)以往文獻(xiàn)的回顧性分析顯示，BPD患兒給予氧療可以使體重增長(zhǎng)，降低肺動(dòng)脈壓力，降低氣道阻力，減少短暫缺氧發(fā)作的次數(shù)。有研究顯示，BPD患兒家庭氧療的平均時(shí)間為97d，氧療時(shí)間最短為15d，最長(zhǎng)為320d；停止氧療的平均年齡為6.9月齡，最小為3月齡，最大為14.7月齡。即便BPD患兒在停止氧療后，在2～4歲期間，門(mén)診就診次數(shù)及呼吸?？凭驮\次數(shù)仍顯著增多，同時(shí)患兒的喘息癥狀顯著增多，超過(guò)每周1次，并且使用吸入藥物治療的比例顯著增高；同時(shí)，在學(xué)齡期，需要氧療的BPD患兒與不需要氧療的BPD患兒相比，咳嗽、喘息及肺功能的癥狀并無(wú)顯著差異，但既往需要氧療的BPD患兒學(xué)齡期的門(mén)診就診次數(shù)以及呼吸專科就診次數(shù)仍顯著增多。而對(duì)于極早早產(chǎn)兒（20～25孕周，出生體重＜800g），44.3%的BPD出院后需要家庭氧療。

　　2．反復(fù)出現(xiàn)呼吸系統(tǒng)癥狀及肺功能異常對(duì)于低出生體重的新生兒，在嬰兒期和兒童期發(fā)生呼吸系統(tǒng)疾病的風(fēng)險(xiǎn)增加。此外，一項(xiàng)長(zhǎng)期隨訪研究顯示，對(duì)于低出生體重（＜2500g）和極低出生體重（＜1500g）的新生兒，在成年后，因呼吸系統(tǒng)疾病入院的風(fēng)險(xiǎn)也將高于出生體重正常的新生兒。有調(diào)查顯示，與正常對(duì)照組相比，患有BPD的成人（胎齡＜32周，出生體重＜1500g）中喘息、醫(yī)生診斷的哮喘以及運(yùn)動(dòng)后氣短的發(fā)生率更高。此種差異僅在BPD女性患者中出現(xiàn)，可能與青春期男女胸部發(fā)育的差異有關(guān)。

　　Hennessy等對(duì)極早早產(chǎn)兒的隨訪顯示，在生后1年內(nèi)，即使有相同的過(guò)敏史、環(huán)境因素和喘息癥狀，患BPD的極早早產(chǎn)兒（20～25孕周，體重＜800g）被診斷為哮喘，且需要使用支氣管擴(kuò)張劑和吸入糖皮質(zhì)激素的比例仍顯著高于非BPD患兒；盡管隨著年齡的增長(zhǎng)，極早早產(chǎn)兒的呼吸系統(tǒng)癥狀會(huì)逐漸好轉(zhuǎn)，但在6歲時(shí)，合并BPD的極早早產(chǎn)兒的喘息和其他呼吸系統(tǒng)癥狀仍頻繁于非BPD

　　患兒，并且需要兒科醫(yī)生治療的可能性是非BPD患兒的2.5倍；通常，在生后2年內(nèi)需要呼吸系統(tǒng)藥物治療的患兒，在學(xué)齡期仍需繼續(xù)治療。

　　在生后2年內(nèi)，肺功能異常在極早早產(chǎn)兒中較為常見(jiàn)，但會(huì)隨著年齡的增長(zhǎng)得到緩解。盡管如此，有證據(jù)顯示，這些早產(chǎn)兒在進(jìn)入學(xué)齡期后會(huì)出現(xiàn)一個(gè)持續(xù)的氣道氣流受限。肺功能異常反映出隨訪中的早產(chǎn)兒，特別是患有BPD的早產(chǎn)兒，都可能經(jīng)歷過(guò)下呼吸道呼吸道合胞病毒（RSV）感染。

　　3．導(dǎo)致再入院次數(shù)增多極早早產(chǎn)兒在生后2年內(nèi)再次入院的情況多見(jiàn)，尤其是合并BPD的患兒，2歲前再入院的比例在40%～60%之間。對(duì)于胎齡越小的早產(chǎn)兒，生后2年內(nèi)再入院的可能性越高，盡管生后第2年時(shí)再入院的比例較第1年有所下降，但仍高于同年齡的正常兒童。

　　4．新型BPD患兒使用肺表面活性物質(zhì)后遠(yuǎn)期肺功能的改變

　　在20世紀(jì)90年代，得益于肺表面活性物質(zhì)、持續(xù)正壓輔助通氣和氧療等在早產(chǎn)兒中的應(yīng)用，極早早產(chǎn)兒的存活率有了顯著升高，這些早產(chǎn)兒比經(jīng)典BPD中描述的早產(chǎn)兒胎齡更早，其遠(yuǎn)期的肺功能也有所不同。極早早產(chǎn)且出生體重小于胎齡的新生兒，即使生后運(yùn)用過(guò)肺表面活性物質(zhì)，在1歲時(shí)呼吸系統(tǒng)的并發(fā)癥也要高于適于胎齡的極早早產(chǎn)兒。

　　二、神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥

　　Wilson-Costello等進(jìn)行的一項(xiàng)回顧性研究中顯示，出生體重＜1000g的存活新生兒中出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育異常的比例升高了40%。一項(xiàng)隨訪研究，對(duì)伴有BPD（122例）和無(wú)BPD（84例）的VLBW患兒進(jìn)行隨訪，發(fā)現(xiàn)BPD患兒3年內(nèi)發(fā)生神經(jīng)系統(tǒng)損害和腦神經(jīng)-運(yùn)動(dòng)發(fā)育障礙者顯著高于非BPD患兒，同時(shí)早產(chǎn)視網(wǎng)膜病變發(fā)生率更高。

　　Gregoire等對(duì)24～28孕周BPD患兒的發(fā)育狀況所進(jìn)行的評(píng)估顯示，所有患兒在校正年齡18個(gè)月時(shí)的身高、體重和頭圍都差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。且對(duì)于用氧超過(guò)28d但未達(dá)校正胎齡36周的BPD患兒（BPD-1組），在校正年齡18個(gè)月時(shí)，發(fā)育商（DQ）與非BPD的早產(chǎn)兒（對(duì)照組）相似，其中輕-中度神經(jīng)發(fā)育障礙和腦癱患兒的比例差異也無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。但對(duì)于用氧超過(guò)校正胎齡36周的BPD患兒（BPD-2組），DQ顯著低于對(duì)照組及BPD-1組，而且輕度神經(jīng)發(fā)育障礙的患兒比例也顯著高于BPD-1及對(duì)照組。

　　對(duì)于出生體重＜1000g的新生兒而言，重度BPD或許是患兒遠(yuǎn)期預(yù)后不良（糾正胎齡36周時(shí)死亡，或存活至糾正年齡18～24個(gè)月但存在神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥，包括腦癱、發(fā)育遲緩、聽(tīng)力喪失或失明）的危險(xiǎn)因素。在該研究中，BPD與患兒運(yùn)動(dòng)發(fā)育指數(shù)降低和腦癱相關(guān)，或許由于氣道狹窄造成頻繁缺氧，機(jī)械通氣時(shí)間延長(zhǎng)導(dǎo)致熱量不足，頻繁的呼吸衰竭，生后糖皮質(zhì)激素用量增多，存在其他神經(jīng)系統(tǒng)的并發(fā)癥等，都是BPD患兒神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育遲緩的原因。

　　BPD兒童存在更高風(fēng)險(xiǎn)的神經(jīng)系統(tǒng)不良的預(yù)后，包括運(yùn)動(dòng)、視覺(jué)、聽(tīng)覺(jué)問(wèn)題。愈來(lái)愈多的證據(jù)顯示，BPD和持續(xù)氧依賴對(duì)認(rèn)知、學(xué)業(yè)成績(jī)的負(fù)面影響超出極低出生體重本身的影響。此外，報(bào)道顯示患BPD的極低出生體重兒在8歲時(shí)注意缺陷-多動(dòng)障礙（ADHD）的發(fā)生率系同組非BPD兒的2倍。BPD兒童表現(xiàn)出較低的平均智商，存在更多的學(xué)習(xí)困難和語(yǔ)言障礙問(wèn)題，以及更多的感覺(jué)運(yùn)動(dòng)統(tǒng)合障礙和行為問(wèn)題。

　　可以預(yù)見(jiàn)，隨著圍生醫(yī)學(xué)和新生兒生命支持技術(shù)的不斷發(fā)展，極低出生體重兒的存活率不斷增加，越來(lái)越多的兒童患有BPD；隨著隨訪研究時(shí)間的延長(zhǎng)和病例數(shù)的積累，相關(guān)的神經(jīng)系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)以及其他相關(guān)疾病的不良預(yù)后將會(huì)得到進(jìn)一步闡述。如何降低BPD發(fā)生、減少BPD的不良預(yù)后發(fā)生率將是今后新生兒醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的最大挑戰(zhàn)之一。

　　隨著經(jīng)濟(jì)的飛速發(fā)展，新生兒呼吸支持技術(shù)得到快速提升，超低和極低體重兒的救治成活率明顯提高，與之相關(guān)的BPD的發(fā)生和BPD不良預(yù)后的防治應(yīng)該得到臨床的進(jìn)一步重視。今后如何加強(qiáng)NICU的精細(xì)化管理、提高新生兒專業(yè)醫(yī)護(hù)人員對(duì)BPD防治的認(rèn)識(shí)、進(jìn)一步優(yōu)化生命早期呼吸治療策略、研究發(fā)現(xiàn)BPD早期生物標(biāo)志物、組建并規(guī)范BPD隨訪和康復(fù)的多學(xué)科團(tuán)隊(duì)、開(kāi)展BPD不良預(yù)后防治新技術(shù)的長(zhǎng)期隨訪研究已經(jīng)迫在眉睫。此外，如何加強(qiáng)與圍產(chǎn)、遺傳等相關(guān)學(xué)科合作，降低遺傳（BPD相關(guān)的致病候選基因）-環(huán)境（營(yíng)養(yǎng)、感染等）交互作用的風(fēng)險(xiǎn)因素，早期篩選、發(fā)現(xiàn)高危對(duì)象，進(jìn)而采取有效的干預(yù)，從而改善遠(yuǎn)期呼吸和神經(jīng)預(yù)后，也顯得非常重要。