胃食管反流性咳嗽發(fā)病機(jī)制！

　　胃食管反流?。╣astroesophagealrefluxdisease，GERD），是指胃內(nèi)容物反流入食管甚至口腔，引起一系列以嘔吐、反酸等為典型食管癥狀和（或）以咳嗽、哮喘等為主要食管外癥狀表現(xiàn)的臨床癥候群。胃食管反流性咳嗽（gastroesophagealrefluxcough，GERC）是指與GER相關(guān)的以咳嗽為主要表現(xiàn)的呼吸道癥候群。GERC被認(rèn)為是慢性咳嗽的三大病因之一，占慢性咳嗽患兒的10％～41％。GERC的發(fā)病機(jī)制主要可歸納為3點(diǎn)：胃酸微量吸入、食管-支氣管神經(jīng)反射及氣道高反應(yīng)性。微量吸入在大部分患兒缺乏循證醫(yī)學(xué)的證據(jù)；反射理論認(rèn)為胃酸反流到食管下段，通過迷走神經(jīng)或其他神經(jīng)介導(dǎo)的反射引起氣道神經(jīng)源性炎癥（neurogenicinflammation），誘發(fā)咳嗽或加重哮喘癥狀；而氣道高反應(yīng)性也被認(rèn)為與氣道神經(jīng)源性炎癥有關(guān)。

　　一、食管-支氣管神經(jīng)反射

　　1．食管-支氣管神經(jīng)反射的生物學(xué)基礎(chǔ)：反射機(jī)制的提出是以食管和氣管共同起源于胚胎前腸，且具有共同的迷走神經(jīng)通路為基礎(chǔ)的。支配氣管的迷走傳入神經(jīng)纖維來自結(jié)狀神經(jīng)節(jié)和頸狀神經(jīng)節(jié)神經(jīng)元。氣管和肺組織存在4種類型的神經(jīng)纖維：腎上腺素能、膽堿能、興奮性和抑制性非腎上腺素能非膽堿能神經(jīng)（NANC）。抑制性NANC具有舒張平滑肌作用，其遞質(zhì)是血管活性腸肽和一氧化氮；興奮性NANC在解剖上相當(dāng)于無髓鞘感覺神經(jīng)C纖維，其末梢分布于氣道黏膜、黏膜下層、平滑肌及肺組織，具有強(qiáng)烈收縮氣道平滑肌作用，其遞質(zhì)是神經(jīng)肽中的感覺神經(jīng)肽。迷走神經(jīng)通路主要對酸和化學(xué)刺激，如辣椒素、緩激肽等敏感。研究表明，食管傷害感受器C纖維的中樞定位與氣道感覺神經(jīng)傳入纖維的中樞定位在相同的腦干區(qū)域，即中樞孤束核，這一區(qū)域提供了酸、乙醇和含辣椒素的食物刺激食管之后導(dǎo)致肺部癥狀的解剖學(xué)基礎(chǔ)。離體動物實(shí)驗(yàn)證實(shí)食管-支氣管反射具有神經(jīng)生物學(xué)基礎(chǔ)，食管迷走傳入纖維是主要的神經(jīng)通路。

　　2．氣道神經(jīng)源性炎癥是食管-支氣管反射引起呼吸道癥狀的主要病理生理機(jī)制：神經(jīng)源性炎癥即由感覺神經(jīng)末梢釋放的神經(jīng)肽誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)。神經(jīng)肽主要有P物質(zhì)（SP）、神經(jīng)肽A（NKA）、神經(jīng)肽B（NKB）、降鈣素基因相關(guān)肽等，可通過多種方式參與氣道神經(jīng)源性炎癥，如刺激咳嗽感受器、增加黏液分泌、增加血管通透性、活化炎癥細(xì)胞、收縮氣管平滑肌等。反流時(shí)酸刺激食管內(nèi)的酸敏感受體促發(fā)迷走神經(jīng)活動，通過食管-支氣管反射，使氣道感覺神經(jīng)受到刺激。一方面，通過軸突反射釋放神經(jīng)肽，引起神經(jīng)源性炎癥；另一方面，沖動傳到中樞，與孤束核或相應(yīng)節(jié)段脊髓背角的神經(jīng)元形成突觸，引起呼吸反射，該反射部分也通過迷走神經(jīng)介導(dǎo)。

　　事先阻斷腎上腺素能和膽堿能神經(jīng)，鹽酸刺激豚鼠或兔食管可以引起氣管和主支氣管神經(jīng)源性炎癥，而且這種氣道神經(jīng)源性炎癥與食管內(nèi)鹽酸的滲漏無關(guān)，而與食管和氣道之間的神經(jīng)通道聯(lián)系有關(guān)，但這一反射途徑是如何觸發(fā)的，尚不清楚。

　　3．迷走神經(jīng)C纖維可能是介導(dǎo)食管-支氣管反射的主要傳入纖維：神經(jīng)生理學(xué)研究表明，絕大多數(shù)豚鼠食管內(nèi)的迷走傷害感受器激活后可誘發(fā)C纖維動作電位。除了豚鼠，大鼠、小鼠食管黏膜也分布有大量的迷走傳人纖維，其支氣管肺C纖維傷害感受器也都對酸、辣椒素等刺激敏感。一般認(rèn)為，傷害感受器末端表達(dá)瞬時(shí)感受器電位香草酸受體1（TRPVl），對辣椒素敏感，也稱辣椒素敏感受體，調(diào)節(jié)對酸或炎癥介質(zhì)的敏感度，而機(jī)械感受器則缺少TRPVl。TRPVI是非選擇性陽離子通道，與辣椒素結(jié)合后可增加離子通道開放，導(dǎo)致神經(jīng)末梢的神經(jīng)肽釋放，直接或間接引起咳嗽。TRPVI不僅對胃食管傳入的化學(xué)刺激敏感，而且對機(jī)械刺激也敏感，而酸感覺離子通道主要對酸刺激敏感。食管內(nèi)酸或辣椒素灌注明顯增加氣道對咳嗽刺激的敏感性，這種作用也見于GERC患兒。資料表明酸反流引起的咳嗽反射是由對辣椒素敏感的支配食管的迷走傳入C纖維介導(dǎo)的。因此，迷走傳入C纖維是GERC的主要神經(jīng)生物學(xué)基礎(chǔ)。此外，迷走C纖維也可由炎癥有關(guān)的內(nèi)源性介質(zhì)激活，如緩激肽、腺苷、嘌呤、組胺和5-羥色胺（5-HT）。

　　4．5-HT具有選擇性的刺激食管迷走神經(jīng)傳人纖維的特性：5-HT是中樞神經(jīng)系統(tǒng)和腸神經(jīng)系統(tǒng)的重要神經(jīng)遞質(zhì)，與其特異性受體相結(jié)合而發(fā)揮生物效應(yīng)。食管上皮細(xì)胞超微結(jié)構(gòu)顯示柱狀上皮細(xì)胞有5-HT儲存功能，而5-HT受體在食管組織中也有表達(dá)。研究表明，5-HT能激活豚鼠食管迷走神經(jīng)傳入纖維，主要是迷走神經(jīng)結(jié)狀神經(jīng)節(jié)C纖維，這種作用直接由5-羥色氨3受體（5-HT3R）介導(dǎo)，且可由選擇性5-HT3R激動劑所模擬，但可被選擇性5-HT3R拮抗劑如Ondansetron和Y-25130所抑制；而對頸神經(jīng)節(jié)C纖維、結(jié)狀神經(jīng)節(jié)A6纖維和迷走神經(jīng)機(jī)械感受器纖維則無類似的效應(yīng)。5-HT這種具有選擇性的刺激食管迷走神經(jīng)結(jié)狀神經(jīng)節(jié)C纖維的特性為GERC的發(fā)病機(jī)制研究提供了新的方向。

　　二、氣道微量吸入

　　反流物被誤吸人氣道可以引起氣道炎癥及咳嗽敏感性升高，引發(fā)急性或慢性的咳嗽。喉部和氣管主要分布有兩種主要的傳入神經(jīng)纖維：Aδ傳入纖維和C傳入纖維。觸覺敏感的Aδ傳入纖維對微弱的機(jī)械刺激和酸敏感，反流物中的鹽酸可以刺激氣道中的酸敏感感受器從而直接引發(fā)咳嗽。而C傳入纖維對周圍的炎癥因子及化學(xué)刺激敏感，在氣道神經(jīng)源性炎癥中起到重要作用。但是，微吸入機(jī)制在GERC中的作用尚有待于進(jìn)一步研究。

　　三、咽喉反流

　　如果反流物上行到近端食管并通過食管上端括約肌到達(dá)咽喉部，稱為咽喉反流。咽喉反流發(fā)生后，反流物經(jīng)咽部可以到達(dá)口腔、鼻腔、鼻竇甚至中耳，并可吸入氣道，引起呼吸道癥狀。咽部的咳嗽感受器可直接感受化學(xué)刺激、炎癥介質(zhì)而引發(fā)咳嗽。生理狀態(tài)下咽喉部對刺激的高敏感性可有效地避免異物被吸入，而咽喉部敏感性的改變也影響咳嗽的閾值。在對食管進(jìn)行鹽酸滴注后，喉內(nèi)收肌反射閾值升高提示其咽喉部敏感性下降。相比食管，咽喉上皮組織對于胃酸和蛋白酶更加敏感，更缺乏抵抗力并易受到酸性反流物的損傷。咽喉反流發(fā)生時(shí)，咽喉部常受胃酸的刺激可損傷其感覺神經(jīng)的完整性，造成其對反流物刺激的敏感性下降，從而使反流物被吸入氣道中的風(fēng)險(xiǎn)增大。

　　咽喉反流的特點(diǎn)和臨床表現(xiàn)與一般GERD有所不同，如反流主要是直立位反流（以白天發(fā)生為主），而食管動力功能正常，也無食管炎等并發(fā)癥，認(rèn)為與典型的GERD發(fā)病機(jī)制并不相同。但也有研究報(bào)道兩者的癥狀有一致性，咽喉反流只是GERD的一種特殊類型。有學(xué)者將咽喉反流和氣道微量誤吸統(tǒng)稱為食管外反流。但食管外反流的概念并不準(zhǔn)確，因?yàn)樗ǔ彻苤獗姸嗟慕馄式Y(jié)構(gòu)。有學(xué)者為了形象的表述從胃到咽部再到氣道下端的這一叉狀的反流路徑，提出了“氣道反流”（airwayreflux）的概念。

　　傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為，反流至咽喉或誤吸到氣道的反流物，直接或間接刺激咽喉或大氣道咳嗽感受器而引起咳嗽，但24h食管pH監(jiān)測發(fā)現(xiàn)，食管高位反流的發(fā)生率很低，難以解釋GERC的發(fā)病機(jī)制是氣道反流引起的。隨著食管阻抗pH監(jiān)測在兒科臨床的推廣應(yīng)用，對咽喉反流的診斷水平有望提高。有報(bào)道，大部分到達(dá)咽部的反流成分是氣體，在反流導(dǎo)致的咽部病變的患兒中，弱酸性的氣體反流明顯增多。根據(jù)反流物到達(dá)食管的位置，可分為食管高位反流與食管遠(yuǎn)端反流，認(rèn)為食管高位反流引起的咳嗽與反流物對咽喉部的直接刺激或氣道吸入引起氣管或支氣管的咳嗽反應(yīng)有關(guān)，而食管遠(yuǎn)端反流引起的咳嗽與迷走神經(jīng)介導(dǎo)的氣管-支氣管反射有關(guān)。

　　四、氣道反應(yīng)性增高

　　氣道反應(yīng)性指氣道對各種物理、化學(xué)、變應(yīng)原或運(yùn)動的反應(yīng)程度。某些過敏性哮喘息兒可因氣道炎癥處于過度反應(yīng)狀態(tài)，表現(xiàn)出敏感而過強(qiáng)的支氣管平滑肌收縮反應(yīng)，引起氣道縮窄和氣道阻力增加，從而引發(fā)咳嗽、胸悶和喘息等癥狀，稱為氣道高反應(yīng)性。氣道高反應(yīng)性是多種因素刺激、作用的結(jié)果，誤吸物刺激咽部或氣道產(chǎn)生黏膜損傷和炎癥反應(yīng)，及食管-支氣管神經(jīng)反射引發(fā)的肺部神經(jīng)源性炎癥，這些因素相互作用可能促成了氣道高反應(yīng)性，使其更易被有害的環(huán)境刺激所激發(fā)而引起咳嗽。氣道誤吸或食管-支氣管反射可能是咳嗽發(fā)生的始發(fā)刺激因素，而氣道反應(yīng)性增高是誘發(fā)咳嗽的直接因素。

　　五、食管動力異常因素

　　有許多關(guān)于食管動力異常與慢性咳嗽關(guān)系的研究。Knight等通過食管測壓發(fā)現(xiàn)咽喉反流的患兒中食管動力異常的占75％，并發(fā)現(xiàn)慢性咳嗽者中85％的食管測壓表現(xiàn)異常，而食管pH監(jiān)測68％異常，提示食管動力異常在反流性咳嗽中起到重要作用。一過性食管下端括約肌松弛、食管內(nèi)低張力、蠕動功能異常使食管黏膜屏障作用減弱，反流更易發(fā)生；氣體反流物更易上行刺激咽部甚至吸入肺；反流發(fā)生后的食管清除時(shí)間延長等，都增加了食管與反流物刺激的接觸時(shí)間，增加了食道和氣道損傷的可能性。

　　六、GERC的診斷和確診方法

　　2009年我國《咳嗽的診斷與治療指南》中的GERC的診斷標(biāo)準(zhǔn)為：（1）慢性咳嗽，以白天咳嗽為主；（2）24h食管pH監(jiān)測Demeester積分≥12．7和（或）反流與咳嗽癥狀的相關(guān)概率t＞75％；（3）排除咳嗽變異性哮喘、嗜酸粒細(xì)胞性支氣管炎、上呼吸道咳嗽綜合征等疾?。唬?）抗反流治療后咳嗽明顯減輕或消失。對于沒有食管pH監(jiān)測的單位或經(jīng)濟(jì)條件有限的慢性咳嗽患兒：（1）患兒有明顯的進(jìn)食相關(guān)的咳嗽，如餐后咳嗽；（2）患兒伴有GER癥狀，如反酸、噯氣、胸骨后燒灼感等；（3）排除咳嗽變異性哮喘、嗜酸粒細(xì)胞性支氣管炎、上呼吸道咳嗽綜合征等疾病，或按這些疾病治療效果不佳，而在抗反流治療后咳嗽消失或顯著緩解，可以臨床診斷GERC。

　　GERC的診斷主要有4要素：有呼吸道癥狀、有反流的證據(jù)、排除相關(guān)的呼吸道疾病、抗反流治療有效。食管24小時(shí)pH監(jiān)測是診斷GER最敏感和特異的檢測手段，但監(jiān)測結(jié)果如陰性，不能排除GERC。因?yàn)椴糠諫ERC患兒反流不是因?yàn)槲杆岱戳?，而是由于膽汁或胰液反流。對于病理性GER的診斷，除了上述指南中提到的Demeester積分和反流與咳嗽癥狀的相關(guān)概率外，兒科常用Boix-Ochoa評分（≥11.99）和酸反流指數(shù)。根據(jù)2009年的北美兒童胃腸肝病營養(yǎng)學(xué)會（NASPGHAN）和歐洲兒童胃腸肝病營養(yǎng)學(xué)會（ESPGHAN）聯(lián)合制定的兒童標(biāo)準(zhǔn)，酸反流指數(shù)＞7.0％可診斷為病理性GER。目前，食管阻抗-pH聯(lián)合監(jiān)測不僅可檢測到酸反流、非酸反流，還可區(qū)分液體反流與氣體反流，可為GERC發(fā)病機(jī)制的研究提供更多有價(jià)值的證據(jù)。

　　24小時(shí)pH監(jiān)測儀

　　胃食管反流性咳嗽發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，可能是以食管-支氣管神經(jīng)反射為主的多因素影響的結(jié)果，但確切的機(jī)制仍有待于進(jìn)一步研究。GERD是慢性咳嗽的重要因素，得到越來越多的胃腸病學(xué)和呼吸病學(xué)專家的共同關(guān)注。隨著研究的深入，發(fā)病機(jī)制如得到闡明，將會極大提高GERC患兒的治療效果。