專題筆談│兒童癲癇共患孤獨(dú)癥！

　　癲癇是兒童期較為常見的一種神經(jīng)系統(tǒng)疾病，以大腦神經(jīng)元異常放電引起短暫中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能失常為特征。孤獨(dú)癥是一種起病于嬰幼兒時(shí)期的神經(jīng)發(fā)育障礙，以社會(huì)交往障礙、交流障礙、興趣與行為狹窄、刻板與重復(fù)為主要臨床表現(xiàn)。兩種疾病臨床表現(xiàn)不同，但是癥狀和診斷在同一個(gè)個(gè)體中的共存較為常見，因此，關(guān)注兩種疾病的共患非常重要。

　　1癲癇與孤獨(dú)癥共患情況

　　癲癇是一種存在多種共患病的疾病，孤獨(dú)癥是其精神共患病之一。目前，關(guān)于癲癇兒童中孤獨(dú)癥共患率研究報(bào)道不多，但是既往研究顯示，癲癇患兒有更高的孤獨(dú)癥患病風(fēng)險(xiǎn)。Berg等［1］基于社區(qū)新診斷的癲癇兒童進(jìn)行調(diào)查，孤獨(dú)癥譜系障礙患病率為5%；Reilly等［2］報(bào)道在基于人群的活動(dòng)性癲癇患兒中，孤獨(dú)癥共患率為21%；還有研究報(bào)道32%的癲癇兒童符合孤獨(dú)癥篩查問卷的孤獨(dú)癥譜系障礙標(biāo)準(zhǔn)［3］；37%的癲癇患兒孤獨(dú)癥篩查結(jié)果陽性［4］。在不同類型的癲癇患兒中，孤獨(dú)癥共患率也有所不同?；谌巳旱恼{(diào)查顯示嬰兒痙攣癥患兒的孤獨(dú)癥共患率（35%）明顯高于其他類型的癲癇患兒（9%）［5］，24.3%～61.9%的Dravet綜合征患者符合孤獨(dú)癥或孤獨(dú)癥譜系障礙診斷標(biāo)準(zhǔn)［6-7］。

　　孤獨(dú)癥也是一種存在多種共患病的疾病，癲癇是孤獨(dú)癥常見的軀體共患病之一。既往研究結(jié)果顯示，2%～46%的孤獨(dú)癥或孤獨(dú)癥譜系障礙患者共患癲癇［8］；從兒童期隨訪到青少年或成人的研究中，22%～38%的孤獨(dú)癥患者共患癲癇［9-11］。孤獨(dú)癥患兒的癲癇共患率受多種因素影響。有薈萃分析顯示女性孤獨(dú)癥患兒更易罹患癲癇，孤獨(dú)癥患兒男、女性癲癇共患率分別為18.5%和34.5%［12］；共患智力障礙的孤獨(dú)癥患兒也有更高的癲癇發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，共患智力障礙組和無智力障礙組癲癇共患率分別為21.5%和8.0%［12］；罹患嚴(yán)重智力障礙和運(yùn)動(dòng)障礙的孤獨(dú)癥患兒癲癇共患率更高（42%）［3］。此外，隨智力障礙程度加重，孤獨(dú)癥患兒癲癇共患率增高，在智商（IQ）≥70、50～＜70、＜50的孤獨(dú)癥患兒中，癲癇共患率分別為9%、27%和34%［13］。存在遺傳或神經(jīng)綜合征的孤獨(dú)癥患兒，癲癇共患率更顯著增高（61%）［14］。

　　2癲癇與孤獨(dú)癥共患的危險(xiǎn)因素

　　癲癇和孤獨(dú)癥都是病因及發(fā)病機(jī)制非常復(fù)雜的疾病。兩種疾病易于共患，但共患原因和機(jī)制尚不清楚。目前研究顯示，有多種風(fēng)險(xiǎn)因素與兩種疾病共患相關(guān)，兩種疾病可能存在一些共同的遺傳和病理機(jī)制。

　　2.1家族史基于人群的序列研究顯示精神疾病家族史與孤獨(dú)癥共患癲癇相關(guān)［15］。

　　2.2圍生期不利因素既往研究顯示母孕期病毒感染可能與兩種障礙共患相關(guān)［16］?；谌巳旱男蛄醒芯匡@示，較低的母親妊娠年齡、較低的出生體

　　重和Apgar評(píng)分與孤獨(dú)癥共患癲癇相關(guān)，這種關(guān)聯(lián)在智力障礙、尤其是女性智力障礙者中更加明顯［15］。

　　2.3孤獨(dú)癥特征、智力障礙和其他發(fā)育因素既往研究顯示孤獨(dú)癥特征越嚴(yán)重，共患癲癇的風(fēng)險(xiǎn)越高。同時(shí)，研究顯示共患智力障礙的孤獨(dú)癥患者較無智力障礙的孤獨(dú)癥患者有更高的癲癇發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，而且隨智力障礙程度加重，癲癇共患率增高［13］；還有系統(tǒng)綜述顯示在智力障礙兒童中，6%～35%共患癲癇，5%～25%共患孤獨(dú)癥。以上均提示智力障礙與癲癇和孤獨(dú)癥密切相關(guān)，是癲癇與孤獨(dú)癥共患的風(fēng)險(xiǎn)因素。其他研究顯示運(yùn)動(dòng)障礙、嚴(yán)重語言障礙、發(fā)育退行與孤獨(dú)癥患兒共患癲癇也相關(guān)，但研究結(jié)果并不一致。

　　2.4性別既往多個(gè)研究顯示，女性孤獨(dú)癥患兒更易罹患癲癇，但研究結(jié)果尚不完全一致。有學(xué)者提出因女性孤獨(dú)癥患兒更易罹患低智力，因而共患癲癇風(fēng)險(xiǎn)增加［17］。

　　2.5遺傳和神經(jīng)綜合征既往研究顯示，部分遺傳和神經(jīng)綜合征增加癲癇和孤獨(dú)癥的患病風(fēng)險(xiǎn)，如脆性X綜合征、Rett綜合征、結(jié)節(jié)性硬化等。在結(jié)節(jié)性硬化患者中，96%患癲癇，40%～50%符合孤獨(dú)癥或廣泛發(fā)育障礙的診斷標(biāo)準(zhǔn)［18］。其他研究也顯示在伴遺傳或神經(jīng)綜合征的孤獨(dú)癥譜系障礙患者中，癲癇共患率明顯高于無遺傳或神經(jīng)綜合征的孤獨(dú)癥譜系障礙患兒［14］。

　　2.6遺傳因素既往研究顯示智力正常的孤獨(dú)癥患兒癲癇共患率高于普通人群［15］；在有多個(gè)家庭成員罹患孤獨(dú)癥的非孤獨(dú)癥譜系障礙同胞中，癲癇患病率（2.3%）高出普通人群1倍［19］；在一些遺傳或神經(jīng)綜合征中，癲癇和孤獨(dú)癥常共同存在。以上均提示癲癇和孤獨(dú)癥可能存在遺傳關(guān)聯(lián)性和共同的病理基礎(chǔ)。

　　已有研究顯示，癲癇和孤獨(dú)癥存在共同的影響神經(jīng)發(fā)育的遺傳學(xué)基礎(chǔ)，如mTOR通路中的DEPDC5、NPRL3、MTOR基因與癲癇和孤獨(dú)癥均相關(guān)；癲癇和孤獨(dú)癥患兒同時(shí)存在鈉離子通道SCN1A基因變異；NRXN1錯(cuò)義突變與孤獨(dú)癥譜系障礙、癲癇和智力障礙均相關(guān)等［20］。這些研究結(jié)果提示可能由于一些共同的遺傳基礎(chǔ)導(dǎo)致的神經(jīng)發(fā)育障礙，導(dǎo)致癲癇和孤獨(dú)癥共患。

　　3癲癇與孤獨(dú)癥共患的臨床特征

　　目前，關(guān)于癲癇共患孤獨(dú)癥的臨床特征研究報(bào)道較少。Clarke等［3］報(bào)道癲癇共患與不共患孤獨(dú)癥譜系障礙組之間，性別比、癲癇發(fā)作類型及頻率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但共患孤獨(dú)癥譜系障礙組癲癇發(fā)作更早（分別為21.3個(gè)月和55.5個(gè)月），行為癥狀更重，有更多睡眠問題，包括：醒后難以繼續(xù)入睡和早醒。也有報(bào)道Dravet綜合征共患孤獨(dú)癥譜系障礙的患者有更加嚴(yán)重的精神發(fā)育遲滯。

　　目前，關(guān)于孤獨(dú)癥共患癲癇的臨床特征研究報(bào)道較多。既往研究顯示孤獨(dú)癥患兒共患的癲癇發(fā)病年齡可從嬰兒期到成人期，但更多地起病于5歲之前和10歲之后，呈雙峰年齡分布。如Nomura等［21］隨訪研究顯示孤獨(dú)癥患者癲癇起病年齡為7個(gè)月至30歲，有2個(gè)起病高峰年齡：3.2歲和16.7歲。孤獨(dú)癥患兒可以共患各種類型癲癇，但較大樣本研究均顯示部分性發(fā)作更常見。如Jokiranta等［15］報(bào)道在一個(gè)基于人群的孤獨(dú)癥譜系障礙研究中，共患癲癇類型73%為部分性發(fā)作。還有研究顯示，在可獲得完整治療史的孤獨(dú)癥共患癲癇患者中，多于一半的患者為難治性癲癇，明顯多于普通人群難治性癲癇發(fā)生率［22］；同時(shí)，女性患兒有更高的難治性癲癇發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)［23］；智力障礙越重，癲癇也越易于反復(fù)發(fā)作。在無明確病因的孤獨(dú)癥譜系障礙共患癲癇患兒中，智商≥55者有75%為癲癇偶爾發(fā)作，25%為反復(fù)發(fā)作；智商＜55者有75%為癲癇反復(fù)發(fā)作，25%為偶爾發(fā)作。在與其他遺傳或神經(jīng)綜合征相關(guān)的孤獨(dú)癥譜系障礙患者共患癲癇中，91%癲癇反復(fù)發(fā)作［14］。

　　關(guān)于孤獨(dú)癥共患癲癇時(shí)的精神癥狀表現(xiàn)，既往研究顯示孤獨(dú)癥患兒共患癲癇時(shí)，有更多和更加嚴(yán)重的孤獨(dú)癥癥狀。Ko等［24］研究結(jié)果顯示年齡、性別、智商相匹配的孤獨(dú)癥譜系障礙共患癲癇組較未共患癲癇組有更加明顯的社會(huì)交往損害。其他研究也顯示共患癲癇的孤獨(dú)癥患兒社交互動(dòng)和非言語交流更差［25］，有更低的言語能力［26］，更多的重復(fù)性行為和尋求不尋常感覺刺激的行為［27］。與此同時(shí)，多個(gè)研究顯示孤獨(dú)癥共患癲癇的患兒有更低的認(rèn)知功能水平，整體智力水平和非言語智力水平均低于未共患癲癇的患兒［26，28］；還有更多的大運(yùn)動(dòng)和精細(xì)運(yùn)動(dòng)障礙，更差的生活技能［25］，多動(dòng)［29］、挑戰(zhàn)性行為［25］和適應(yīng)不良行為［29］更多。此外，共患癲癇還會(huì)增加孤獨(dú)癥患者的病死率，孤獨(dú)癥患者死亡原因中癲癇占7%～30%。

　　4癲癇與孤獨(dú)癥共患的診斷

　　因癲癇與孤獨(dú)癥共患是一個(gè)較為常見的臨床現(xiàn)象。因此，在臨床工作中關(guān)注兩種疾病在同一個(gè)體中的診斷非常必要。目前，兩種疾病的共患診斷有所不足，有調(diào)查顯示32%的癲癇兒童符合孤獨(dú)癥篩查問卷的孤獨(dú)癥譜系障礙標(biāo)準(zhǔn)，但多數(shù)患兒既往未曾被診斷過。故當(dāng)患兒以癲癇為主要問題就診時(shí)，應(yīng)常規(guī)問及孤獨(dú)癥的病史和表現(xiàn)，做必要的孤獨(dú)癥相關(guān)評(píng)估；當(dāng)患兒以孤獨(dú)癥表現(xiàn)來就診時(shí)，應(yīng)常規(guī)問及癲癇的病史和表現(xiàn)，注意孤獨(dú)癥刻板重復(fù)行為與癲癇癥狀的鑒別，并盡可能進(jìn)行腦電圖檢查，必要時(shí)進(jìn)行視頻、睡眠或24h腦電圖監(jiān)測(cè)，從而對(duì)共患的癲癇及孤獨(dú)癥做出正確診斷。

　　關(guān)于孤獨(dú)癥患兒的腦電圖特征，既往研究顯示孤獨(dú)癥譜系障礙患兒腦電圖異常率為4%～61%，多數(shù)患兒的癲癇樣放電為局灶性，部位多樣，顳葉、中央顳區(qū)癲癇樣放電更為常見。還有研究顯示，進(jìn)行夜間腦電圖監(jiān)測(cè)時(shí)，61%的孤獨(dú)癥譜系障礙患者存在癲癇樣放電。對(duì)于不伴有結(jié)節(jié)性硬化等重要神經(jīng)系統(tǒng)疾病的孤獨(dú)癥或不典型孤獨(dú)癥患者：未共患癲癇組，有18%存在腦電圖癲癇樣放電；共患癲癇組，有68%在癲癇發(fā)作前有腦電圖癲癇樣放電。癲癇樣放電預(yù)示著少年期的癲癇發(fā)作［28］。

　　5癲癇與孤獨(dú)癥共患的治療

　　當(dāng)一個(gè)兒童同時(shí)罹患癲癇和孤獨(dú)癥時(shí)，針對(duì)兩種疾病的系統(tǒng)治療非常重要。對(duì)于癲癇，應(yīng)按照相應(yīng)規(guī)則進(jìn)行系統(tǒng)的抗癲癇藥物治療，并注意藥物可能產(chǎn)生的行為方面副反應(yīng)。對(duì)于孤獨(dú)癥，應(yīng)予以教育訓(xùn)練以促進(jìn)其社會(huì)交往、交流等能力的發(fā)展，并通過行為治療改善其情緒行為癥狀。當(dāng)情緒行為癥狀嚴(yán)重（明顯的情緒不穩(wěn)定、發(fā)脾氣、多動(dòng)、沖動(dòng)、攻擊、自傷等）難以通過非藥物治療改善時(shí)，可考慮采用精神藥物予以治療。在具體選擇精神藥物時(shí)，需要注意多種精神藥物有降低癲癇發(fā)作閾值的可能，故應(yīng)注意合理選擇藥物，并通常在癲癇較好控制后開始使用，低量起始，逐漸加量，注意監(jiān)測(cè)不良反應(yīng)，定期復(fù)查腦電圖，防治誘發(fā)或加重癲癇。與此同時(shí)，注意精神藥物和抗癲癇藥物間的相互作用，避免嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生。