專題筆談│兒童血友病危重癥急救處理！

　　摘要

　　血友病是一組遺傳性出血性疾病，普通門診和急救科醫(yī)務(wù)人員通常缺乏血友病診治經(jīng)驗(yàn)，常常被延誤診斷，喪失最佳治療時(shí)機(jī)而引發(fā)各種并發(fā)癥，甚至危及生命。因此，提高對(duì)這組疾病的認(rèn)識(shí)，建立針對(duì)血友病的診斷、鑒別診斷和急救診療流程十分必要。特別是如何識(shí)別未獲診斷的出血性疾病患兒并及時(shí)對(duì)這類患兒進(jìn)行出血程度評(píng)估，及時(shí)做出診斷和給予合理治療方案以防止相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生。

　　關(guān)鍵詞

　　血友??；急救；兒童

　　盡管近十余年來(lái)，我國(guó)在建立兒童血友病的防治體系方面有了很大發(fā)展，通過(guò)建立血友病診療中心及全國(guó)防治網(wǎng)絡(luò)（目前全國(guó)已建立起了40余個(gè)血友病診療中心）以及運(yùn)用現(xiàn)代的血友病綜合關(guān)愛模式，血友病患兒的生活質(zhì)量得到了極大提高。但由于血友病相對(duì)罕見，有關(guān)疾病相關(guān)知識(shí)尚未普及，與之相關(guān)的急救體系尚未建立，普通兒內(nèi)科、兒外科及急救科醫(yī)務(wù)人員通常缺乏血友病的診治經(jīng)驗(yàn)，從而容易導(dǎo)致這類患兒臨床誤診和漏診，進(jìn)而造成患兒死亡或產(chǎn)生相關(guān)并發(fā)癥。因此，及時(shí)識(shí)別該類疾病，迅速進(jìn)行處理至關(guān)重要。

　　1血友病患兒急診診療體系的建立

　　血友病屬于遺傳性出血性疾病，系X染色體連鎖的遺傳性出血性疾病。包括血友病A和血友病B，分別是由于凝血因子Ⅷ（FⅧ）和凝血因子Ⅸ（FⅨ）缺乏導(dǎo)致的一組凝血功能障礙性疾病，系因相應(yīng)基因發(fā)生突變所致。非血液專業(yè)的兒科醫(yī)生或急診室醫(yī)護(hù)人員往往缺乏血友病的診治經(jīng)驗(yàn)。即便在發(fā)達(dá)國(guó)家也存在診療不及時(shí)、藥品選擇或劑量使用不當(dāng)、醫(yī)療記錄不完善等問(wèn)題［1］。由此增加了患兒發(fā)生各種并發(fā)癥或后遺癥甚至死亡的風(fēng)險(xiǎn)。因此，西方各國(guó)為提高此類患兒的急診救治質(zhì)量，分別建立了血友病注冊(cè)中心，規(guī)范患者管理并制定了血友病患兒管理指南，包括分診、評(píng)估、診斷檢查和治療等方面［2-3］。為確保出血性疾病患者能夠得到及時(shí)治療，加拿大血友病組推出了生命“護(hù)身符”，其內(nèi)包含患者的重要身份信息如：患者姓名，性別，年齡，體重，個(gè)人身份證號(hào)碼，疾病名稱，危急情況下所需要的急救藥品名稱、劑量、使用方式，聯(lián)系人姓名，聯(lián)系方式及相關(guān)診治醫(yī)生等信息。這些信息以小卡片形式與身份證或銀行卡同時(shí)放在一起或?qū)⑵涞窨淘诨颊吲鋷У氖宙?、?xiàng)鏈上等隨身攜帶，以備發(fā)生意外時(shí)救助者能夠及時(shí)了解患兒狀況，迅速采取相應(yīng)治療措施，最終以保障患兒生命安全。我國(guó)近十年來(lái)血友病綜合診治網(wǎng)絡(luò)逐漸完善，可供選擇的藥品種類增加，但非血液科醫(yī)務(wù)人員對(duì)血友病認(rèn)識(shí)仍相對(duì)不足，因此制訂適合我國(guó)國(guó)情的急救診療指南，提高醫(yī)生和急救專業(yè)人員對(duì)本病的認(rèn)識(shí)很有必要。

　　2血友病的臨床表現(xiàn)、評(píng)估與診斷

　　由于缺乏對(duì)血友病的認(rèn)識(shí)，目前對(duì)該病仍存在相當(dāng)高的誤診、漏診率，部分未獲診斷的患兒可因各種原因前往急診就診。國(guó)外一項(xiàng)問(wèn)卷調(diào)查顯示，近80%無(wú)家族史的患兒初次就診時(shí)未得到正確診斷，其中48%就診于急診，甚至在醫(yī)院內(nèi)發(fā)生危及生命的嚴(yán)重出血時(shí)尚未被正確診斷。由此可見，醫(yī)生對(duì)出血性疾病的認(rèn)識(shí)缺乏是導(dǎo)致漏診的主要原因之一［4］。我國(guó)受近三十余年的獨(dú)生子女政策及診療條件的影響，無(wú)出血家族史者比例更高。吳潤(rùn)暉等［5］分析了145例血友病兒童資料，其中無(wú)家族史者高達(dá)65.5%。臨床工作中皮下血腫被誤認(rèn)為皮下結(jié)節(jié)，關(guān)節(jié)出血被誤診為關(guān)節(jié)炎并給予關(guān)節(jié)腔穿刺的現(xiàn)象屢見不鮮。

　　重型血友病常以自發(fā)性出血，或運(yùn)動(dòng)過(guò)強(qiáng)、撞傷、手術(shù)外傷誘發(fā)出血為特征。輕、中度血友病者常在過(guò)度運(yùn)動(dòng)、碰撞、外傷后創(chuàng)傷性醫(yī)療操作等誘發(fā)，由于血友病出血的特點(diǎn)為“緩慢滲血”，因此，在出血早期體格檢查可以正常，數(shù)小時(shí)乃至數(shù)天后（一般12h至3d左右）才出現(xiàn)出血部位的相應(yīng)癥狀和體征。因而，臨床上早期不易被發(fā)現(xiàn)，出血誘因往往會(huì)被患兒及家屬“忽視”，未及時(shí)提供給醫(yī)生。如果當(dāng)值醫(yī)生對(duì)這類疾病缺乏認(rèn)識(shí)往往會(huì)延誤該類患兒的緊急處理，造成不良后果。

　　出血可發(fā)生于任何部位，以皮下、肌肉血腫出血最多，其次是關(guān)節(jié)、口腔、顱內(nèi)出血等。最常見的表現(xiàn)有皮膚發(fā)紺（紫紺）和皮下血腫、關(guān)節(jié)出血和腫痛、肌肉出血腫脹疼痛。有明確外傷、手術(shù)史者則表現(xiàn)為難以止住的出血。顱內(nèi)出血是兒童血友病最常見的死亡原因，Bladen等［6］報(bào)道了1111例血友病患者中38例發(fā)生了顱內(nèi)出血，其中47%發(fā)生在新生兒期，1歲以內(nèi)占71%，病死率為13%，致殘率為31%。而我國(guó)的致殘率明顯高于國(guó)外血友病患者［7］。

　　急診常會(huì)遇到中樞神經(jīng)系統(tǒng)出血（如顱內(nèi)出血）、椎旁出血、軟組織出血壓迫氣道（頸部、咽后壁血腫、氣管出血、巨大舌血腫）、消化道出血、腹腔內(nèi)臟器破裂（如脾、腎破裂，肝撕裂傷）、急性骨筋膜室綜合征。血腫導(dǎo)致四肢血管、神經(jīng)受壓。眼周、眼前房、玻璃體出血及眼眶部骨折引起的血腫等急需進(jìn)行急救處理的急危重癥，如果這些情況發(fā)生在血友病患者身上又未能及時(shí)做出正確診斷和給予相應(yīng)處理，則更易危及生命或致殘。因此，及時(shí)識(shí)別該類疾病并積極給予相應(yīng)處理至關(guān)重要。

　　血友病患者的實(shí)驗(yàn)室特點(diǎn)為，外周血常規(guī)正常，凝血四項(xiàng)中活化部分凝血酶時(shí)間（APTT）明顯延長(zhǎng)，血漿FⅧ或FⅨ活性明顯降低（重型活性＜1%，中間型1%～5%，輕型＞5%～40%）。

　　3血友病患兒急救處理

　　目前提倡對(duì)中、重型血友病患兒開展規(guī)范預(yù)防治療的理念。有條件的地區(qū)首推規(guī)范預(yù)防治療，既定期輸注預(yù)防治療劑量的FⅧ或FⅨ以預(yù)防出血［8-9］。對(duì)急性出血期的血友病患兒均應(yīng)遵循和實(shí)施PRICE原則，即制動(dòng)（prohibition）、休息（rest）、冷敷（ice，僅用于早期活動(dòng)性出血時(shí)，不易長(zhǎng)時(shí)間應(yīng)用以免長(zhǎng)期局部低溫反而影響血液凝固）、加壓（compression）及抬高（elevation）肢體。

　　對(duì)診斷明確的患兒，出現(xiàn)以下情況時(shí)（在開具必要檢查項(xiàng)目采集樣本的同時(shí)）應(yīng)考慮凝血因子緊急輸注而不必等待輔助檢查結(jié)果或血液?？漆t(yī)生會(huì)診［10］。（1）任何出現(xiàn)可能誘發(fā)出血的情況或患兒懷疑自己正發(fā)生隱性出血，應(yīng)立即給予凝血因子替代治療。（2）對(duì)已確診血友病而無(wú)抑制物形成的患兒當(dāng)懷疑存在顱內(nèi)或其他部位或內(nèi)臟出血可能時(shí)，應(yīng)在首先給予足量的凝血因子治療后再行CT等影像學(xué)檢查。（3）任何頭、頸、眼、口等部位的嚴(yán)重外傷或出血，需要外科處理的開放性傷口、骨折、脫臼或扭傷及有創(chuàng)外科治療前。（4）可能導(dǎo)致內(nèi)臟出血的意外、創(chuàng)傷或出現(xiàn)任何部位的嚴(yán)重或持續(xù)性出血，如胃腸道出血。（5）出現(xiàn)新的或異常的頭痛，特別是伴隨嘔吐者；任何部位的嚴(yán)重疼痛或腫脹。（6）需急救轉(zhuǎn)運(yùn)的患兒，轉(zhuǎn)運(yùn)之前應(yīng)給予充分的凝血因子替代治療。（7）凝血因子的劑量計(jì)算。給予的劑量應(yīng)根據(jù)出血部位和程度而定。血友病A：首次輸入凝血因子劑量（U）＝體重（kg）×所需提高的活性（%）×0.5（U/kg）。首劑治療后每8～12h給予首劑的半量。血友病B：首次輸入凝血因子劑量（U）＝體重（kg）×所需提高的活性（%）×1（U/kg），首劑之后每12～24h輸注首劑的半量。對(duì)極重度出血（顱內(nèi)出血）及大手術(shù)等，應(yīng)提高凝血因子活性到68%～80%（國(guó)際推薦80%～100%），維持10～14d。其他可能危及生命的消化道、腹腔、咽喉、髂腰肌等出血，應(yīng)將凝血因子水平提高至40%～50%，維持7～10d［8］。凝血因子應(yīng)在1～2min內(nèi)靜脈注射。對(duì)于血友病B，在我國(guó)雖已有重組FⅨ上市，但由于價(jià)格昂貴，目前國(guó)內(nèi)尚無(wú)人血漿FⅨ因子，因而大部分血友病B患兒仍以凝血酶原復(fù)合物或新鮮冰凍血漿替代治療。需要注意的是：對(duì)于基礎(chǔ)凝血因子水平不詳?shù)难巡』純海讼纫灾匦脱巡』純簩?duì)待處理。（8）其他藥物。去氨加壓素（DDAVP）僅對(duì)輕、中度血友病A以及血管型血友?。╲WD）1型患兒的止血治療有效。其療效有賴于患兒的基礎(chǔ)FⅧ水平及對(duì)DDAVP的反應(yīng)，既往對(duì)DDAVP試驗(yàn)治療無(wú)效者不宜使用。常用劑量DDAVP為0.3μg/（kg·d），30min靜滴?？估w溶藥物6-氨基己酸50～100mg/kg，每6～8h1次靜脈滴注（但有血尿、血栓形成及播散性血管內(nèi)凝血者禁用）。

　　4緊急凝血因子治療效果不佳的可能性分析

　　臨床緊急給予補(bǔ)充了足量的凝血因子后患兒的治療效果不佳，此時(shí)應(yīng)考慮：（1）是否診斷正確？（2）是否出現(xiàn)了抑制物或患兒是否為獲得性血友?。浚?）患兒是否系vWD等。

　　vWD臨床分為3型，其中2型又分為4個(gè)亞型。全部型別中均可伴或不伴有不同程度的FⅧ水平下降，尤以3型vWD易被誤診，該病vWD缺如的同時(shí)伴有FⅧ的明顯下降。這種患兒惟有同時(shí)給予vonWillebrand因子（vWF）和FⅧ方能奏效［3，11］。因此，當(dāng)發(fā)現(xiàn)止血效果不佳時(shí)應(yīng)在檢測(cè)抑制物水平的同時(shí)檢測(cè)vWF水平加以鑒別。

　　血友病抑制物形成指血友病患兒因接受相應(yīng)外源性FⅧ或FⅨ補(bǔ)充替代治療，由此機(jī)體產(chǎn)生相應(yīng)抗體，使得補(bǔ)充的外源性凝血因子被抗體中和而失去治療效果。機(jī)體出現(xiàn)抑制物的血友病患兒出血癥狀往往加重，常規(guī)替代治療無(wú)效。此時(shí)急診控制出血為主要目的。對(duì)高滴度抑制物的患兒需借助外源性凝血途徑“旁路”治療的方法達(dá)到止血的目的。可用重組活化的人凝血因子FⅦ

　　90mg/kg每2h1次直至止血，或應(yīng)用活化的人凝血酶原復(fù)合物（PCC）75～100U/（kg·次）。由于前者價(jià)格太昂貴，我國(guó)目前通常以PCC替代。但對(duì)有抑制物的血友病B患兒，為避免嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)，應(yīng)避免使用含F(xiàn)Ⅸ制劑（如PCC），除非有危及生命的出血情況下方考慮使用［12］，或采取脫敏治療。對(duì)低滴度抑制物的血友病A患兒，可考慮以高劑量凝血因子輸注（免疫耐受治療）的方式達(dá)到止血效果。也可試用豬源性凝血因子FⅧ治療。

　　獲得性血友病A（acquiredhemophiliaA，AHA），是指循環(huán)血中出現(xiàn)抗FⅧ的自身抗體（使患兒體內(nèi)產(chǎn)生的FⅧ被滅活）為特征的一種自身免疫性疾病。其特點(diǎn)為既往無(wú)出血史和無(wú)陽(yáng)性家族史的患兒出現(xiàn)自發(fā)性出血或者在手術(shù)、外傷或侵入性檢查時(shí)發(fā)生異常出血。對(duì)于獲得性血友病A患兒應(yīng)在尋找病因治療原發(fā)病的同時(shí)應(yīng)用免疫抑制劑，通常用糖皮質(zhì)激素治療，必要時(shí)可考慮采用“旁路”治療以防止進(jìn)一步出血［13］。

　　總體來(lái)說(shuō)，兒童血友病的防治工作較以往有了很大的進(jìn)步。但普通兒科及急診科醫(yī)務(wù)人員對(duì)該病的認(rèn)識(shí)率不高。應(yīng)加強(qiáng)對(duì)血友病知識(shí)的宣傳和普及。應(yīng)認(rèn)真對(duì)待每一次出血，一旦出現(xiàn)出血應(yīng)及時(shí)給予凝血因子補(bǔ)充。對(duì)于危及生命的出血更應(yīng)積極處理，避免并發(fā)癥和死亡的發(fā)生。