專題筆談│蛋白尿的臨床流行病學(xué)！

　　蛋白尿是兒童腎臟疾病常見的癥狀之一，是腎小球或腎小管損傷的重要標(biāo)志［1-2］。持續(xù)性蛋白尿本身可以引起腎臟損害，如血漿蛋白通過腎小球?yàn)V過膜進(jìn)入腎小球Bowman囊，引起腎小球高灌注、高滲透、高壓，導(dǎo)致腎小球硬化；腎小管重吸收蛋白過量，引起蛋白在腎小管上皮細(xì)胞沉積，導(dǎo)致腎小管損傷［3-4］。因此，尿蛋白可導(dǎo)致腎臟疾病持續(xù)進(jìn)展，是腎功能持續(xù)惡化的一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素［5］。

　　1蛋白尿的一般情況

　　正常情況下，血漿中較大分子質(zhì)量的蛋白不能通過腎小球?yàn)V過膜，只有少量小分子蛋白經(jīng)腎小球?yàn)V過進(jìn)入腎小管，絕大部分又在近曲小管被回吸收。因此，終尿中的蛋白質(zhì)含量甚微。正常人尿中也有微量蛋白，但一般檢查不易發(fā)現(xiàn)，不同年齡其正常值亦有差別。有研究測定2個(gè)月到16歲兒童尿蛋白最高上限（均值+2SD）為：2個(gè)月至3歲為155mg/24h，＞3～4歲為140mg/24h，＞4～10歲為190mg/24h，＞10～16歲為250mg/24h。新生兒腎小球通透性較高，生后1～2個(gè)月嬰兒尿蛋白排出量最高可達(dá)240mg/（m2·d）。尿蛋白的分泌在青春期時(shí)會(huì)出現(xiàn)一個(gè)高峰。當(dāng)腎小球?yàn)V過膜結(jié)構(gòu)和功能異常、腎小管結(jié)構(gòu)和功能異常、血漿中小分子量蛋白或陽性電荷蛋白的異常增多及腎小管上皮細(xì)胞分泌Tamm-Horsfall蛋白增加等均可引起終尿中蛋白量增多，出現(xiàn)不同程度的蛋白尿［2，4］。

　　蛋白尿是腎臟疾病的主要表現(xiàn)之一，與腎臟疾病進(jìn)展密切相關(guān)，但同時(shí)，也可能是兒童中出現(xiàn)的一種正常的一過性現(xiàn)象。在劇烈活動(dòng)、發(fā)熱、脫水等情況下也會(huì)出現(xiàn)尿蛋白的增加。近來的報(bào)道中，研究重點(diǎn)由“蛋白尿”傾向于“尿白蛋白”，成人的流行病學(xué)調(diào)查研究顯示，尿白蛋白的增加與腎臟疾病及心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)［6］。

　　蛋白尿的產(chǎn)生主要取決于腎小球的濾過和腎小管的重吸收，與腎小球的機(jī)械屏障和電荷屏障相關(guān)。尿蛋白主要來自血漿蛋白，其中2/3為白蛋白，1/3為Tamm-Horsfall蛋白。

　　尿蛋白的檢測有定性的尿試紙法，半定量的尿蛋白/尿肌酐比值（UP/Cr）測定，以及24h蛋白尿的定量檢查。試紙條或自動(dòng)分析儀顯示（+）（300mg/L），在1周內(nèi)連續(xù)2～3次，或出現(xiàn)（++）（1000mg/L）時(shí)，須進(jìn)一步檢查；當(dāng)UP/Cr≥0.2時(shí)，應(yīng)完善尿蛋白24h定量檢查；當(dāng)尿蛋白定量結(jié)果示＞4mg/（m2·h）或＞150mg/（1.73m2·d），則為異常，如高于40mg/（m2·h），則為腎病范圍蛋白尿。

　　20世紀(jì)70年代以來，日本、韓國和中國等先后開展了定期的學(xué)校尿液篩查，發(fā)現(xiàn)無癥狀兒童中蛋白尿者亦占相當(dāng)比例。據(jù)報(bào)道，中國臺(tái)灣地區(qū)自1990年始，對300萬名中小學(xué)生進(jìn)行的篩查提示，嚴(yán)重蛋白尿者為5.81/萬［7］；韓國1998年開始對452例尿檢異常的隨訪結(jié)果顯示，單純性蛋白尿占21.7%；日本東京1974—1986年，小學(xué)生、初中生血尿和（或）蛋白尿陽性率分別為0.65%和1.39%，2002年，陽性率分別減至0.52%和0.75%［8］；新加坡對學(xué)校兒童尿液篩查發(fā)現(xiàn)，蛋白尿檢出率為1.3%，合并血尿的檢出率為0.7%［9］；我國1986年21省市224291名健康兒童尿檢篩查顯示，無癥狀血尿檢出率為0.42%。我院課題組于2003—2005年對上海市4萬余名中小學(xué)生進(jìn)行了尿液篩查，結(jié)果提示，46171名中小學(xué)生一次尿液標(biāo)本檢測血尿（隱血）和（或）蛋白尿者超過2410例（＞5.00%），單純尿蛋白陽性檢出率為0.42%～0.58%，血尿合并尿蛋白陽性檢出率為0.06%～0.07%［10］。雷曉燕等［11］報(bào)道用尿試紙法對蘭州地區(qū)10795名中小學(xué)生進(jìn)行晨尿篩查，初次篩查發(fā)現(xiàn)尿潛血1653例（15.31%），尿蛋白陽性516例（4.78%），潛血合并蛋白尿112例（1.04%）。

　　2蛋白尿的分類

　　2.1蛋白尿來源分類蛋白尿分類的方法很多，按蛋白尿來源可分為腎小球蛋白尿、腎小管蛋白尿、分泌性蛋白尿、溢出性蛋白尿。

　　2.1.1腎小球蛋白尿（glomerularproteinuria）由于腎小球?yàn)V過膜通透性改變和（或）血液動(dòng)力學(xué)異常，腎小球?yàn)V過屏障的電荷改變，導(dǎo)致血漿蛋白濾過增加，超過了腎小管的再吸收能力而產(chǎn)生的蛋白尿。腎小球蛋白尿排出范圍變化很大，范圍可波動(dòng)于0.2～20.0g/24h。尿蛋白常以白蛋白為主，但隨腎小球病理類型或病變進(jìn)展，尿蛋白成分也可發(fā)生變化。

　　導(dǎo)致腎小球蛋白尿的病因很多，包括原發(fā)性腎小球疾病及繼發(fā)性腎小球疾病，前者如微小病變腎病、原發(fā)性局灶階段性腎小球硬化癥（FSGS）、膜性腎病、膜增生性腎病等，繼發(fā)性腎小球疾病如狼瘡腎炎、IgA腎病、溶血性尿毒綜合征（HUS）、糖尿病腎病等。

　　2.1.2腎小管蛋白尿（tubularproteinuria）由于腎小管功能損害，使經(jīng)正常腎小球?yàn)V出的蛋白回吸收障礙所致。因腎小管對低分子蛋白的再吸收及分解代謝起重要作用，當(dāng)腎小管病變時(shí)，主要的特點(diǎn)是低分子蛋白排出增多。這類蛋白尿比腎小球蛋白尿少見。

　　導(dǎo)致腎小管蛋白尿的病因很多：（1）先天性腎小管功能障礙：Fanconi綜合征、眼腦腎綜合征、腎小管酸中毒、Bartters綜合征等；（2）系統(tǒng)性疾病：其中遺傳性疾病如Wilson病、半乳糖血癥、糖原累積癥、胱氨酸尿癥等；后天獲得性疾病如多發(fā)性骨髓瘤、系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）及結(jié)節(jié)病等；（3）藥物：氨基糖苷類抗生素及鎮(zhèn)痛藥等；（4）重金屬及毒物：鉛、鎘、汞等，也見于四氯化碳、二氯乙烷等中毒；（5）感染：急性腎盂腎炎、間質(zhì)性腎炎等；（6）各種原因引起的急性腎小管壞死、腎移植的排異反應(yīng)：（7）其他：高鈣尿癥等。

　　2.1.3分泌性蛋白尿（secretoryproteinuria）是由腎臟本身的結(jié)構(gòu)蛋白或其分泌排泄的蛋白組成，如Tamm-Horsfall蛋白、IgA、IgE等。近年來，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及臨床研究證明，近端腎小管上皮細(xì)胞的胞膜、刷狀緣絨毛、微絲等細(xì)胞骨架結(jié)構(gòu)是非常脆弱的，在缺血、中毒、炎癥等情況下，可發(fā)生顯著的構(gòu)型改變，使其完整性遭到破壞，如微絲結(jié)構(gòu)融合、線粒體破裂［12］。

　　腎小管膜蛋白形成的組織蛋白尿可見于各種腎臟疾病、感染及系統(tǒng)性疾?。ㄈ鏢LE、高血壓），使用潛在的腎毒性藥物（如環(huán)孢霉素、氨基糖苷類抗生素、解熱鎮(zhèn)痛藥等）、多發(fā)性骨髓瘤及高濃度造影劑等均可導(dǎo)致此類疾病發(fā)生。

　　2.1.4溢出性蛋白尿（overflowproteinuria）由于某些低分子蛋白產(chǎn)生過多，經(jīng)腎小球?yàn)V出超出了腎小管的再吸收能力所致。腎小球功能是正常的，尿蛋白量可從100mg/d到大量，甚至多達(dá)10g/d以上，多為小分子蛋白質(zhì)。最常見于多發(fā)性骨髓瘤患者，排泄大量免疫球蛋白輕鏈（本-周蛋白）于尿中，也可見于單核或粒細(xì)胞性白血病所致大量溶菌酶尿。兒童較少見。

　　2.2臨床分類按臨床分類，蛋白尿可分為暫時(shí)性蛋白尿、直立性蛋白尿、持續(xù)性無癥狀蛋白尿、原發(fā)或繼發(fā)性腎小球疾病、原發(fā)或繼發(fā)性腎小管間質(zhì)性疾病。

　　暫時(shí)性蛋白尿是指通過正常腎臟排出的一過性蛋白尿，主要見于新生兒期、心力衰竭、劇烈運(yùn)動(dòng)后等。直立性蛋白尿或體位性蛋白尿（orthostatic/posturalproteinuria）主要表現(xiàn)為直立體位時(shí)出現(xiàn)蛋白尿，臥床后即消失，當(dāng)采取脊柱前突姿勢時(shí)蛋白尿加劇。本病在青少年中并不少見，但各個(gè)報(bào)道差異較大，Dodge等［13］對12000名7～12歲兒童進(jìn)行普查，其中無癥狀蛋白尿，又稱孤立性蛋白尿（isolatedproteinuria）發(fā)生率為4.2%，選取部分蛋白尿兒童（62%）做直立試驗(yàn)，結(jié)果63%陽性，進(jìn)一步對表現(xiàn)直立蛋白尿兒童追蹤觀察，最終表現(xiàn)為持續(xù)性蛋白尿的為15%～20%，其余均為暫時(shí)性或間斷性蛋白尿。Vehaskari等［14］報(bào)道，在青少年中無癥狀蛋白尿高達(dá)10%左右，而其中半數(shù)為直立性蛋白尿。據(jù)我國的數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，21省市224291名小兒尿篩查顯示，試紙法初篩尿蛋白陽性率為2.31%，經(jīng)2次檢查及磺柳酸法復(fù)查，最后確診為無癥狀蛋白尿者僅為0.81%，其中有一部分為體位性蛋白尿。