Kasai手術(shù)(KasaiPortoenterostomy，KPE)是膽道閉鎖(BiliaryAtresia，BA)首選治療方式，通過KPE能使部分病例獲得黃疸消退，在肝功能正常和無肝纖維化進(jìn)展的情況下長期自體肝生存，對于不能自體肝生存者則延長了肝移植等待時(shí)間，并利于提高移植成功率[1]。KPE治療效果的影響因素較多[2-4]；手術(shù)經(jīng)驗(yàn)是其中之一[5]。肝門部纖維板是BA肝外膽道病變的基本病理形態(tài)，為使術(shù)后獲得良好的膽汁引流，采用何種方式對肝門部纖維板進(jìn)行切除和吻合，KPE有多種改進(jìn)方式[6]。但改進(jìn)的重點(diǎn)多在圍繞病變部位切除和吻合范圍而進(jìn)行[7]。
然而，BA的細(xì)微膽管上皮細(xì)胞雖然分化和增殖異常，但與正常膽管上皮細(xì)胞一樣需要周圍組織支持[8，9]。肝腸吻合過程中吻合的深淺有可能對吻合面的血運(yùn)和膽管存在影響[10]。因此需對KPE中是否保留纖維板和肝腸吻合深淺進(jìn)行探討。本研究團(tuán)隊(duì)自2012年3月開始，進(jìn)行擴(kuò)大肝門部病變切除范圍的KPE手術(shù)(ExtendedHepatoportoenterostomy，EPE)[7]，同期通過應(yīng)用保留纖維板組織和淺縫吻合對經(jīng)典KPE進(jìn)行改進(jìn)(ModifiedKasaiportoenterostomy，MKPE)，2014年3月開始開展腹腔鏡MKPE手術(shù)(LaparoscopicModifiedKasaiportoenterostomy，LMKPE)，本研究通過對3種手術(shù)方式的術(shù)后效果進(jìn)行比較，分析探討KPE術(shù)中保留肝門部纖維板和肝腸淺縫吻合的應(yīng)用價(jià)值，探尋提高BA治療效果的KPE改進(jìn)方法。
材料與方法
一、臨床資料
回顧性分析2012年3月至2014年12月在廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院小兒外科經(jīng)術(shù)中膽道造影和手術(shù)探查證實(shí)為BA并進(jìn)行KPE的病例。病例納入標(biāo)準(zhǔn)：①Ⅲ型BA(肝外膽管Ohi分型[11])；②手術(shù)年齡<120d；③無合并其他畸形；④所有病例手術(shù)由同一組手術(shù)團(tuán)隊(duì)完成；⑤手術(shù)方式為EPE、MKPE和LMKPE。
二、手術(shù)方式
(一)EPE[7]
EPE需要確定肝門部病變的解剖和切除范圍。病變解剖范圍左側(cè)為通過解剖肝圓韌帶后方的門靜脈左支或肝左動(dòng)脈分支入肝處，右側(cè)則在門靜脈右支或肝右動(dòng)脈入肝處，下界通過離斷門靜脈進(jìn)入尾狀葉的分支后達(dá)到第4與第1肝段交界平面。切除范圍包括病變膽道的纖維板和周圍的結(jié)締組織，切除平面在結(jié)締組織和肝門部纖維板與肝被膜的間隙中進(jìn)行，需要完全切除病變組織，但勿深入至肝組織中。在寬大的切除平面形成后進(jìn)行肝腸吻合時(shí)應(yīng)用6/0單股可吸收縫線將空腸與邊緣肝實(shí)質(zhì)進(jìn)行間斷深縫。
(二)MKPE
MKPE由團(tuán)隊(duì)對經(jīng)典KPE進(jìn)行改進(jìn)。在KPE中，首先進(jìn)行肝外纖維膽道的解剖，當(dāng)纖維膽道解剖至門靜脈左右分支的上方后，在入肝平面形成圓錐狀纖維板，處理纖維板匯入門靜脈的分支血管，在門靜脈分支的后方切除纖維板后形成肝門部吻合平面，上拉空腸經(jīng)橫結(jié)腸后方至肝門部與切除平面應(yīng)用6/0可吸收縫線連續(xù)縫合。與KPE相同，MKPE仍沿肝外纖維膽道系統(tǒng)形態(tài)進(jìn)行解剖和切除，但有以下手術(shù)改進(jìn)：①在肝門板左右側(cè)分離出門靜脈和肝動(dòng)脈分支，下方離斷門靜脈進(jìn)入纖維板和尾狀葉的數(shù)支血管后對血管進(jìn)行懸吊牽引，使病變膽道系統(tǒng)的入肝纖維板平面和周圍結(jié)締組織充分暴露于術(shù)野；②辨清病變纖維板與周圍結(jié)締組織界限后切除纖維板，切除時(shí)注意保留部分半透明薄層較粗糙的纖維板組織，以在門靜脈分支后方切除并在纖維板2點(diǎn)、10點(diǎn)時(shí)鐘位置剪出較多膽汁分泌為適宜；③勿損傷并保留周圍結(jié)締組織以備吻合；④應(yīng)用6/0單股可吸收縫線將空腸與吻合平面外沿的結(jié)締組織進(jìn)行間斷縫合，縫合時(shí)注意淺縫勿深入肝實(shí)質(zhì)中，尤其注意吻合平面的2點(diǎn)和10點(diǎn)時(shí)鐘位置。
(三)LMKPE
首先在臍部開放式置入12mmTrocar作為腹腔鏡觀察通道，進(jìn)行CO2氣腹，壓力8~9mmHg，再分別于劍突與臍中點(diǎn)偏上位置水平位置與腋前線和右腹直肌外側(cè)沿交點(diǎn)分別放置左、右3mmTrocar作為操作通道。經(jīng)腹壁穿入3/0Prolene縫線分別縫合膽囊床底部、肝圓韌帶和第4肝段，充分暴露并上提第一肝門進(jìn)行操作，操作步驟同MKPE，見圖1c。所有開放手術(shù)均切斷肝左三角韌帶、冠狀韌帶和鐮狀韌帶將肝臟拖出手術(shù)切口利于精細(xì)操作。KPE的膽腸重建方式應(yīng)用Roue—Y吻合，膽支腸襻長度4
5cm，肝腸吻合為端側(cè)吻合，腸道吻合為側(cè)側(cè)吻合，其中LMKPE腸道重建時(shí)將空腸經(jīng)臍部切口拖出吻合。
三、術(shù)后用藥[12]
所有病例均按照統(tǒng)一術(shù)后用
藥方案：術(shù)后頭孢哌酮靜脈滴注兩周后口服SMZco與頭孢克肟每月交替，一般為1年；術(shù)后5d腸道功能恢復(fù)后靜脈滴注甲基強(qiáng)的松龍，劑量20mg/d，每3天遞減5mg直至5mg/d后口服強(qiáng)的松5mg·kg-1·d-1，療程1~3個(gè)月，膽紅素基本消退后以每7天劑量減半逐漸停藥；腸道功能恢復(fù)后口服
熊去氧膽酸15mg·kg-1·d-1，一般持續(xù)1~2年，應(yīng)用保肝利膽
藥物。
四、隨訪
所有手術(shù)病例均要求在術(shù)后第1年每月，第2年始每3~6個(gè)月進(jìn)行門診隨訪，隨訪內(nèi)容包括血常規(guī)、
肝功能檢查和B超檢查。本研究病例隨訪截止時(shí)間為2015年12月1日。
五、病例分組和分析指標(biāo)定義
將所有病例按手術(shù)方式分為EPE、MKPE、LMKPE3組；術(shù)中肝組織病理檢查肝纖維化分級按Weerasooriya分級[13]分為S1-3級，其中S1級為臨近門管橋接區(qū)纖維化≤50%，S2級為臨近門管橋接區(qū)纖維化>50%但無小葉結(jié)節(jié)形成，S3級為臨近門管橋接區(qū)纖維化>50%有小葉結(jié)節(jié)形成；術(shù)后膽汁排量分級：通過對病例術(shù)后的大便顏色進(jìn)行分級以判斷膽汁排量大小，其中A級為膽汁排量良好即大便呈墨綠或深黃色，B級為膽汁排量差即大便呈淺黃色，C級為無膽汁排出即大便呈灰白色、略著黃色或白陶土狀；黃疸清除定義為術(shù)后6個(gè)月內(nèi)血清總膽紅素(T.Bil)<20.5μmol/L；膽管炎診斷標(biāo)準(zhǔn)[14]為KPE術(shù)后排除其它原因所致的高熱或弛張熱，皮膚鞏膜黃疸加深，大便顏色變淡，小便顏色加深，術(shù)后逐漸下降的血清膽紅素重新升高，血常規(guī)白細(xì)胞和中性粒細(xì)胞明顯升高。
六、數(shù)據(jù)收集與統(tǒng)計(jì)學(xué)處理
采用IBMSPSS19.0軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料應(yīng)用中位數(shù)(最小值—最大值)表示，并應(yīng)用ANOVA和s-n-k檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用X2和Fish檢驗(yàn)，生存率統(tǒng)計(jì)和比較采用KaplanMeier生存分析和LongRanktest，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
結(jié)果
一、一般資料統(tǒng)計(jì)結(jié)果
本研究共68例進(jìn)行PE手術(shù)，在截止隨訪時(shí)間內(nèi)，所有病例均獲得完整隨訪。其中EPE組31例，MKPE組23例，LMKPE組14例；手術(shù)年齡最小49d，最大120d；男性40例，女性28例；在截止隨訪時(shí)間內(nèi)，生存時(shí)間最短6個(gè)月，最長42個(gè)月，自體肝生存44例，不能自體肝生存23例。EPE、MKPE和LMKPE三組中，手術(shù)年齡、體重、術(shù)前T.Bil、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(GGT)、肝外膽管Ohi分型亞型和肝纖維化Weerasooriya分級比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表1。
二、術(shù)后不同時(shí)期膽汁排量分級分組比較
術(shù)后膽汁排量根據(jù)糞便顏色按A級、B級和C級進(jìn)行計(jì)數(shù)統(tǒng)計(jì)，術(shù)后1周，EPE組分別為19例(61.3%)、7例(22.6%)和5例(16.1%)，MKPE組分別為20例(87%)、2例(8.7%)和1例(4.3%)，LMKPE組分別12例(85.7%)、2例(14.3%)和0例(0%)，三組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；術(shù)后2周，EPE組分別為14例(50%)、7例(20.6%)和10例(29.4%)，MKPE組分別為20例(87%)、2例(8.7%)和1例(4.3%)，LMKPE組分別為12例(85.7%)、2例(14.3%)和0例(0%)，總體比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，組間比較膽汁排量EPE低于MKPE和LMKPE(P<0.05)而MKPE與LMKPE無差異(P>0.05)；術(shù)后6周，EPE組分別為13例(41.9%)、8例(25.8%)和10例(32.3%)，MKPE組分別為20例(87%)、2例(8.7%)和1例(4.3%)，LMKPE組分別為12例(85.7%)、2例(14.3%)和0例(0%)，總體比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，組間比較膽汁排量EPE低于MKPE和LMKPE(P<0.05)，而MKPE與LMKPE無差異(P>0.05)，見表2。
三、手術(shù)效果
本組68例BA中，術(shù)后黃疸清除45例，黃疸清除率為66.2%(45/68)；術(shù)后膽管炎發(fā)作17例，膽管炎發(fā)作率為25%(17/68)；自體肝生存45例，不能自體肝生存23例，累計(jì)自體肝生存率為66.2%。術(shù)后黃疸清除率比較，EPE、MKPE和LMKPE分別為41.9%(13/31)、87%(20/23)和85.7%(12/14)，總體比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，組間比較EPE低于MKPPE和LMKPE(P<0.05)，而MKPE與LMKPE比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。術(shù)后膽管炎發(fā)作率比較，EPE、MKPE和LMKPE分別為22.6%(7/31)、34.8%(8/23)和14.3%(2/14)，總體比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。術(shù)后累計(jì)自體肝生存率比較，EPE、MKPE和LMKPE分別為41.9%、87%和85.7%，總體比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)，組間比較EPE低于MKPPE和LMKPE(P<0.05)而MKPE與LMKPE比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。
討論
KPE的原理是對BA肝門部纖維板進(jìn)行解剖和切除后，其下方閉鎖的細(xì)微肝外膽道就有可能獲得開放，通過肝腸吻合和腸道重建可恢復(fù)膽汁的內(nèi)引流狀態(tài)[15]。本研究中，EPE、MKPE和LMKPE在術(shù)中是否保留纖維板和肝腸吻合的深淺程度有所不同，可通過術(shù)后效果進(jìn)行比較分析，但是手術(shù)年齡[2]、肝外病變膽管形態(tài)[16]、肝臟生化和病理狀態(tài)[3]以及手術(shù)人員[5]等因素均有可能影響KPE的手術(shù)效果，因此本組資料設(shè)定了納入標(biāo)準(zhǔn)并將術(shù)前臨床資料進(jìn)行對比，結(jié)果顯示三組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可減少各種客觀因素對手術(shù)效果的影響并減少偏倚。
EPE的思路是通過打開門靜脈左支和肝右動(dòng)脈入肝處后側(cè)方的結(jié)締組織以獲得更多的細(xì)微膽管開放，手術(shù)切除范圍包括入肝血管區(qū)域的結(jié)締組織和病變纖維板，在進(jìn)行肝腸吻合時(shí)為防止吻合口瘺需將腸管深縫于肝組織中[17]。本組資料顯示，EPE術(shù)后膽汁排量分級雖然術(shù)后第1周與其他手術(shù)方式比較無差異，但自第2周開始出現(xiàn)下降，術(shù)后黃疸清除率和累計(jì)自體肝生存率為41.9%，也低于其他手術(shù)方式。對病變部纖維板的完全切除和肝腸吻合時(shí)進(jìn)行深縫是導(dǎo)致EPE手術(shù)效果較差的主要原因，首先，EPE的解剖層次要求在肝被膜表面切除病變組織，由于纖維板缺失，手術(shù)時(shí)開放的細(xì)微膽管缺乏周圍組織支持逐漸出現(xiàn)瘢痕增生、萎縮和閉合[18]。這導(dǎo)致了部分EPE病例早期雖有較好的膽汁排量但后期逐漸減少和缺失；其次，隨著吻合平面周圍組織的切除，肝腸吻合時(shí)需在肝實(shí)質(zhì)內(nèi)深縫，易造成吻合平面的缺血和出肝細(xì)微膽管尤其是2點(diǎn)、10點(diǎn)鐘位置的損傷[10]。
近年，Nakaruma[10]和Wada[17]相繼介紹KPE的手術(shù)改進(jìn)經(jīng)驗(yàn)，他們的經(jīng)驗(yàn)主要是手術(shù)方式回歸經(jīng)典Kasai手術(shù)，肝腸吻合時(shí)不在病變切除平面邊緣而在外周的肝被膜或結(jié)締組織進(jìn)行淺縫，結(jié)果顯示這些改進(jìn)均取得良好的手術(shù)效果。經(jīng)典Kasai手術(shù)的病變切除平面在圓錐形纖維板基底的上方，實(shí)際上手術(shù)對病變纖維板進(jìn)行了保留，因此本研究借鑒以上手術(shù)經(jīng)驗(yàn)，在進(jìn)行MKPE時(shí)的手術(shù)設(shè)計(jì)思路為，在對纖維板基地平面范圍進(jìn)行病變部切除的同時(shí)，保留少許纖維板組織和周圍結(jié)締組織，利用結(jié)締組織和空腸進(jìn)行吻合。本研究在進(jìn)行MKPE時(shí)，病變部切除范圍僅在纖維板平面，吻合面積雖然小于EPE，但結(jié)果卻顯示術(shù)后膽汁排量分級變化在觀察的時(shí)間周期內(nèi)穩(wěn)定，術(shù)后黃疸清除率和累計(jì)自體肝生存率達(dá)到87%，手術(shù)效果遠(yuǎn)優(yōu)于EPE，這說明KPE術(shù)中保留纖維板組織有利于維持細(xì)微膽管持續(xù)開放，可以減少創(chuàng)面瘢痕和膽管再次閉合的產(chǎn)生，淺縫則對于維持吻合平面血運(yùn)和減少出肝膽管損傷具有重要作用。
2002年Esteves等對腹腔鏡KPE手術(shù)進(jìn)行了首次報(bào)道[19]。但腹腔鏡KPE手術(shù)一直存在爭議，腹腔鏡KPE手術(shù)需要較長手術(shù)時(shí)間，CO2氣腹對肝細(xì)胞的損傷、術(shù)野暴露困難、纖維板切除后止血困難以及在吻合時(shí)難以精確操作等原因?qū)е轮委熜Ч陀陂_放手術(shù)[20]。但也有單位報(bào)道腹腔鏡KPE手術(shù)也能取得良好手術(shù)效果，術(shù)后黃疸清除率、自體肝生存率高于開放手術(shù)，在術(shù)后美觀、減輕術(shù)后疼痛、減少術(shù)中出血和減輕術(shù)后腹腔粘連等方面具有優(yōu)勢[21，22]。如何避免開放膽管的損傷是腹腔鏡KPE手術(shù)關(guān)鍵[21]，在本研究中將MKPE應(yīng)用于腹腔鏡手術(shù)，結(jié)果顯示LMKPE無論是術(shù)后膽汁排量還是術(shù)后黃疸清除率(85.7%)和自體肝生存率(85.7%)均與MKPE一致，這一結(jié)果也提示腹腔鏡KPE通過保留纖維板組織和應(yīng)用淺縫吻合能有效避免細(xì)微膽管損傷，可獲得良好治療效果，為突破腹腔鏡KPE手術(shù)的技術(shù)瓶頸提供了有力的理論依據(jù)。
BA是一種肝膽系統(tǒng)炎癥性梗阻疾病，但是Ar-va等研究發(fā)現(xiàn)當(dāng)纖維板炎癥趨于穩(wěn)定后自體肝生存時(shí)間延長[23]。這說明在KPE過程中保留纖維板在后期不會出現(xiàn)由炎癥進(jìn)展導(dǎo)致的細(xì)微膽管再次閉合。KPE過程中保留多少纖維板目前無客觀評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，纖維板切除過少時(shí)細(xì)微膽管無法開放，切除過多后纖維板失去對膽管的支撐作用，本組治療經(jīng)驗(yàn)為進(jìn)行KPE時(shí)需要纖維板兩側(cè)2點(diǎn)、10點(diǎn)左右肝管位置剪出較多的膽汁后在肝被膜表面保留半透明組織較為適宜，Hirayama等通過術(shù)前靜脈注射吲哚箐綠后在KPE時(shí)應(yīng)用近紅外探測系統(tǒng)觀察纖維板切除后含有熒光標(biāo)記的膽汁排泄情況[24]，這對指導(dǎo)術(shù)中纖維板切除和保留程度的判斷具有借鑒意義。
KPE縫合時(shí)應(yīng)在在纖維板外周的結(jié)締組織或肝被膜中進(jìn)行才能避免細(xì)微膽管損傷，淺縫應(yīng)既淺又要保障組織愈合不出現(xiàn)吻合口瘺，但在實(shí)際臨床應(yīng)用中發(fā)現(xiàn)，因肝臟炎癥、腫脹，在肝被膜中縫合極易撕裂，因此本研究中MKPE淺縫均在纖維板外周的結(jié)締組織中進(jìn)行，吻合時(shí)應(yīng)用6/0單股縫線穿過時(shí)可以視及即可達(dá)到淺縫。在本組資料中并無出現(xiàn)淺縫后肝腸吻合口瘺的病例，因?yàn)榻Y(jié)締組織具有一定彈性和穩(wěn)定性，同時(shí)纖維板剪除初始膽汁流量小，出現(xiàn)吻合口瘺幾率極低。
總之，在KPE中保留纖維板和應(yīng)用淺縫吻合對保障吻合平面的血運(yùn)、避免細(xì)微膽管損傷和保障術(shù)后膽汁的充分引流具有積極的作用，能使BA獲得較好的治療效果。但是，本研究為回顧性分析，例數(shù)較少，病例隨訪時(shí)間較短，研究過程難免出現(xiàn)偏倚，因此，擴(kuò)大病例數(shù)量，進(jìn)行前瞻性隨機(jī)對照研究并進(jìn)行中長期隨訪是今后需要應(yīng)進(jìn)行的方向。
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