兒童肺高血壓診斷與治療專家共識！

　　肺高血壓(pulmonaryhypertension，PH)是不同病因引起的以肺循環(huán)血壓升高為特點(diǎn)的一組臨床病理生理綜合征，兒童時期各個年齡階段均可發(fā)病，嚴(yán)重者可引起右心衰竭甚至死亡[1，2]。近20年來隨著對其發(fā)病機(jī)制研究的不斷深入，PH的定義和分類也隨之更新[3，4，5]。兒童PH在病因及病理生理機(jī)制等方面與成人有很多相似之處，但兒童有其自身特點(diǎn)，在借鑒或應(yīng)用成人PH診治經(jīng)驗(yàn)時應(yīng)持審慎的態(tài)度。近年來兒童PH發(fā)病機(jī)制的研究顯示PH的形成受環(huán)境和遺傳因素的共同作用，多種血管活性分子(內(nèi)皮素、血管緊張素Ⅱ、前列環(huán)素、一氧化氮、一氧化碳、硫化氫以及二氧化硫等)及離子通道、信號通路均參與其中[6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17，18，19，20，21]。兒童PH在診斷和治療方面也取得了大量成果，患兒的總體預(yù)后得到了明顯改善。為了讓國內(nèi)兒科醫(yī)生更好地了解兒童PH領(lǐng)域的最新進(jìn)展，進(jìn)一步規(guī)范我國兒童PH的診斷和治療，中華醫(yī)學(xué)會兒科學(xué)分會心血管學(xué)組和《中華兒科雜志》編輯委員會組織國內(nèi)相關(guān)專家編寫了該共識。

　　一、兒童PH及肺動脈高壓(pulmonaryarterialhypertension，PAH)的定義

　　PH是一個血流動力學(xué)概念，指各種原因所導(dǎo)致的肺循環(huán)血壓異常增高。兒童PH的血流動力學(xué)定義與成人類似，但在出生后早期有其特殊性。胎兒時期肺動脈壓力和肺血管阻力均維持在較高水平，出生后新生兒肺動脈壓力有一個生理性下降的過程，足月兒通常在生后2個月左右下降至正常成人水平。如果足月兒在出生3個月后，在海平面狀態(tài)下、靜息時右心導(dǎo)管檢查測定的平均肺動脈壓(meanpulmonaryarterypressure，mPAP)≥25mmHg(1mmHg＝0.133kPa)，則可以定義為PH[22，23]。這個標(biāo)準(zhǔn)為國內(nèi)外所有成人及兒童PH臨床試驗(yàn)和注冊登記研究所采用。

　　PAH是指肺小動脈病變所導(dǎo)致的肺動脈壓力和阻力異常增高，而肺靜脈壓力正常，在血流動力學(xué)分類中屬于毛細(xì)血管前性PH。目前對于兒童PAH的血流動力學(xué)定義尚存在一定的爭議，根據(jù)國內(nèi)外大多數(shù)專家的意見，建議采用如下標(biāo)準(zhǔn)：在海平面狀態(tài)下、靜息時，右心導(dǎo)管檢查mPAP≥25mmHg；肺動脈楔壓(pulmonaryarterywedgepressure，PAWP)≤15mmHg；肺血管阻力指數(shù)(pulmonaryvascularresistanceindex，PVRI)>3WU·m2[22，23]。

　　特發(fā)性肺動脈高壓(idiopathicpulmonaryarterialhypertension，IPAH)是PAH的一種，指沒有已知的PAH相關(guān)基因突變、明確危險(xiǎn)因素接觸史及其他相關(guān)因素的一類特定疾病。世界衛(wèi)生組織(WHO)于2003年舉行的第3次世界肺高血壓論壇(worldsymposiumofpulmonaryhypertension，WSPH)上已經(jīng)廢止了“原發(fā)性肺動脈高壓(primarypulmonaryhypertension，PPH)”術(shù)語。

　　二、兒童PH的分類

　　WHO先后召開5次論壇對PH進(jìn)行分類和更新，國內(nèi)外成人PH均采用此分類標(biāo)準(zhǔn)。盡管兒童PH和成人PH在很多方面存在相似之處，但兒童時期肺和肺部血管仍處于發(fā)育階段，合并遺傳綜合征較多見，在病因?qū)W、病程以及治療反應(yīng)等方面與成人存在著一定的區(qū)別。WHO的PH分類標(biāo)準(zhǔn)是否完全適用于兒童患者，國內(nèi)外也存在一定的爭議。近年來有兒科專家提出了適用于兒童PH的10類分類法，但尚未得到廣泛應(yīng)用，目前國際上所有的兒童PH臨床試驗(yàn)和注冊登記研究均采用了WHO的分類標(biāo)準(zhǔn)。2013年法國尼斯第5次WSPH上對PH的分類進(jìn)行了更新(表1)。為了使新的分類能夠普遍適用于成人和兒童，在新的分類中特別增加了某些與兒童PH相關(guān)的病種，尤其是與肺發(fā)育性疾病相關(guān)的PH受到了高度關(guān)注；新生兒持續(xù)肺高血壓(persistentpulmonaryhypertensionofthenewborn，PPHN)是新生兒期特有的一種PH，與其他類型的PAH差異很大，此次會議將其單獨(dú)列為1″類；另外，此次會議對先天性心臟病相關(guān)性肺動脈高壓(pulmonaryarterialhypertensionassociatedwithcongenitalheartdisease，APAH－CHD)的臨床分類也進(jìn)行了更新(表2)[24]。

　　表1

　　2013年尼斯會議肺高血壓臨床分類

　　表2

　　先天性心臟病相關(guān)性肺動脈高壓的臨床分類及特征

　　三、兒童PH的病因

　　隨著近年來兒童PH的注冊研究受到廣泛關(guān)注，兒童PH的流行病學(xué)特征及臨床特點(diǎn)也更為清晰。WHO臨床分類中的所有類型的PH均可發(fā)生于兒童期，但在病因構(gòu)成比例上與成人存在明顯的差異，據(jù)“全球兒童肺動脈高壓預(yù)后與策略研究”(TOPP研究)統(tǒng)計(jì)[25]，除外第2大類PH(左心疾病所致的PH)，兒童最常見的PH為第1大類PH(約占88%)，其次為第3大類PH(約占12%)，第4大類和第5大類PH在兒童患者中非常少見。在第1大類PH中，57%為特發(fā)性或遺傳性PAH(idiopathicorheritablepulmonaryarterialhypertension，IPAH或HPAH)；43%為相關(guān)因素所致PAH，其中85%為APAH－CHD，而結(jié)締組織病、人類免疫缺陷病毒感染、藥物和毒物相關(guān)的PAH在兒童期較少見。在第3大類PH中，最常見的病因?yàn)橹夤芊伟l(fā)育不良，約占26%。此外，兒童PH患者合并遺傳綜合征者較多，13%的患兒有染色體異常，其中最常見的為21三體綜合征。

　　四、兒童PH的診斷

　　(一)癥狀與體征

　　1．癥狀：

　　兒童PH患者臨床癥狀缺乏特異性，容易被誤診。嬰幼兒患者可出現(xiàn)食欲差、生長發(fā)育遲緩、倦怠、多汗、氣急、心動過速、易激惹等表現(xiàn)；部分患兒可出現(xiàn)陣發(fā)性哭吵，或在用力后出現(xiàn)發(fā)紺。嬰幼兒期以后的兒童PH患者的癥狀與成人相似，最常見的癥狀是活動后氣急和乏力。暈厥也是兒童PH患者的常見表現(xiàn)，主要見于IPAH或HPAH患兒，也可見于先天性心臟病術(shù)后的PAH患兒，但在未經(jīng)手術(shù)的艾森曼格綜合征患兒中非常少見。其他癥狀還包括干咳、胸痛、胸悶、咯血、頭暈、腹脹等。

　　2．體征：

　　右心室擴(kuò)大可導(dǎo)致心前區(qū)隆起，并有抬舉感。肺動脈壓力增高可引起肺動脈瓣區(qū)第二心音亢進(jìn)。三尖瓣關(guān)閉不全可引起三尖瓣區(qū)的收縮期反流雜音。肺動脈瓣關(guān)閉不全可引起肺動脈瓣區(qū)的舒張期雜音。右心衰竭時可出現(xiàn)頸靜脈充盈或怒張、肝腫大、腹水及下肢水腫等[26]。艾森曼格綜合征患者可出現(xiàn)中央型發(fā)紺和(或)杵狀指。與成人不同，盡管兒童PH患者在出現(xiàn)臨床癥狀時肺動脈壓力往往已經(jīng)很高，但出現(xiàn)浮腫等右心衰竭表現(xiàn)者遠(yuǎn)少于成人患者。

　　(二)輔助檢查

　　1．心電圖：

　　可出現(xiàn)右心房、右心室肥厚、電軸右偏等表現(xiàn)，PH患兒晚期可出現(xiàn)房性心律失常，室性心律失常較少見。心電圖對PH的診斷有一定的參考價(jià)值，但敏感性和特異性均不高，不能作為PH的篩查手段。

　　2．胸部X線片：

　　PH患兒的胸部X線特征包括：右心房、右心室增大，肺動脈段突出，肺門血管影粗密，周圍血管紋理減少，有時呈枯枝樣改變；左心疾病所致的PH患兒胸部X線片上常有肺淤血的征象。胸部X線片還有助于發(fā)現(xiàn)原發(fā)性肺部疾病。但胸部X線片正常并不能完全排除PH，尤其是輕、中度患兒。

　　3．超聲心動圖：

　　超聲心動圖是最重要的篩查PH的無創(chuàng)性檢查方法。二維超聲心動圖可顯示PH所引起的心臟的形態(tài)學(xué)改變，如右心房、右心室增大、室間隔平直或突向左心室、右心室壁增厚及主肺動脈擴(kuò)張等；在不合并肺動脈瓣狹窄、閉鎖及右心室流出道梗阻時，肺動脈收縮壓等于右心室收縮壓，因此可通過超聲多普勒測量右心室與右心房的反流壓差來估測肺動脈收縮壓，多項(xiàng)研究證實(shí)經(jīng)胸多普勒超聲心動圖估測的肺動脈收縮壓與右心導(dǎo)管測量值具有良好的相關(guān)性。超聲心動圖還可用于評價(jià)右心室的功能，評估PH的嚴(yán)重程度和預(yù)后，特別是右心室舒張期與收縮期時限比值、三尖瓣環(huán)收縮期位移、左心室偏心指數(shù)、右心大小和心包積液等都與預(yù)后相關(guān)。

　　4．肺功能和動脈血?dú)夥治觯?/p>

　　肺功能檢查和動脈血?dú)夥治隹闪私饣純河袩o通氣障礙及彌散障礙，有助于發(fā)現(xiàn)潛在的肺實(shí)質(zhì)或氣道疾病。

　　5．胸部CT及CT血管造影：

　　胸部CT可了解有無肺部病變及其程度，CT血管造影可用于慢性血栓栓塞性肺高血壓(chronicthromboembolicpulmonaryhypertension，CTEPH)和先天性心臟病的診斷。

　　6．肺通氣灌注掃描：

　　肺通氣灌注掃描對于CTEPH有重要的診斷價(jià)值，掃描結(jié)果正?？梢杂行У嘏懦鼵TEPH。

　　7．睡眠監(jiān)測：

　　睡眠呼吸障礙在兒童中并不少見，部分患兒可合并PH，因此對PH患兒應(yīng)常規(guī)進(jìn)行睡眠呼吸監(jiān)測。

　　8．心臟MRI：

　　可直接評價(jià)右心室大小、形狀和功能；可測量每搏量、肺動脈擴(kuò)張能力及右心室質(zhì)量等參數(shù)；還可用于PH患兒的隨訪研究，每搏量下降、右心室舒張末期容積增加、左心室舒張末期容積減少均提示預(yù)后不良。

　　9．血液學(xué)檢查及自身免疫抗體檢測：

　　常規(guī)進(jìn)行血常規(guī)、血生化、甲狀腺功能、自身免疫抗體檢測、人類免疫缺陷病毒抗體及肝炎病毒抗體等相關(guān)檢查，有助于發(fā)現(xiàn)PH的潛在病因。氨基末端腦鈉肽前體(NT－proBNP)是評價(jià)PH患者右心功能和病情嚴(yán)重程度的重要指標(biāo)，肌鈣蛋白T、尿酸、高密度脂蛋白膽固醇對PH的預(yù)后也有評估作用。

　　10．腹部超聲：

　　有助于診斷或排除肝硬化、門靜脈高壓、肝臟血管畸形所致的PAH。

　　11．右心導(dǎo)管檢查：

　　是診斷PH的金標(biāo)準(zhǔn)，對于右心功能正常的PAH患兒相對比較安全，但對于右心衰竭者檢查時易誘發(fā)PAH危象，甚至導(dǎo)致死亡。因此需要待心功能穩(wěn)定后再考慮進(jìn)行右心導(dǎo)管檢查，并做好圍術(shù)期并發(fā)癥防治的充分準(zhǔn)備。右心導(dǎo)管檢查的應(yīng)用價(jià)值取決于所獲取資料的準(zhǔn)確性和完整性。右心導(dǎo)管檢查獲得的參數(shù)包括：(1)心率、體循環(huán)血壓和動脈血氧飽和度；(2)上、下腔靜脈壓力和血氧飽和度；(3)右心房、右心室壓力和血氧飽和度；(4)肺動脈壓力和血氧飽和度；(5)PAWP；(6)心輸出量、心指數(shù)；(7)全肺血管阻力指數(shù)；(8)PVRI；(9)體循環(huán)血管阻力指數(shù)[26]。

　　12．急性肺血管擴(kuò)張?jiān)囼?yàn)(acutepulmonaryvasodilatortesting，APVT)：

　　APVT是評價(jià)肺血管反應(yīng)性的一種有效方法，對PAH治療方法的選擇及預(yù)后判斷具有重要的指導(dǎo)意義。對于可能長期服用鈣通道阻滯劑(calciumchannelblockers，CCBs)的IPAH患者及先天性心臟病合并重度PAH的患者，建議行APVT，從而為藥物治療或外科手術(shù)指征的選擇提供參考。國外通常選擇一氧化氮吸入或依前列醇靜脈注射進(jìn)行APVT，但目前國內(nèi)可供選擇的試驗(yàn)藥物只有靜脈注射腺苷或霧化吸入伊洛前列素[27，28](表3)。

　　表3

　　急性肺血管擴(kuò)張?jiān)囼?yàn)藥物使用方法

　　兒童IPAH的APVT目前尚無統(tǒng)一的陽性標(biāo)準(zhǔn)[29]，在兒童IPAH中曾使用Barst標(biāo)準(zhǔn)：試驗(yàn)后mPAP下降≥20%，心輸出量增加或不變，肺循環(huán)血管阻力(PVR)與體循環(huán)血管阻力(SVR)的比值(PVR/SVR)降低或不變。此后在成人和兒童IPAH中較常用的為改良Rich標(biāo)準(zhǔn)：試驗(yàn)后mPAP和PVR下降≥20%，心輸出量增加或不變。但在成人患者的研究中發(fā)現(xiàn)改良Rich標(biāo)準(zhǔn)在預(yù)測CCBs治療IPAH的有效性方面容易出現(xiàn)假陽性結(jié)果，因此目前在成人IPAH中推薦更加嚴(yán)格的Sitbon標(biāo)準(zhǔn)：試驗(yàn)后mPAP下降≥10mmHg且絕對值≤40mmHg，心輸出量增加或不變。兒童IPAH的APVT缺乏足夠的循證醫(yī)學(xué)依據(jù)，其陽性標(biāo)準(zhǔn)還需要進(jìn)一步研究?，F(xiàn)階段可考慮借鑒成人的Sitbon標(biāo)準(zhǔn)，從而為兒童患者服用CCBs提供更大程度的安全性。

　　13．肺動脈造影檢查：

　　肺動脈造影可用于CTEPH的確診和外科手術(shù)指征的篩選，也有助于肺血管炎、肺動靜脈瘺、肺靜脈狹窄、肺動脈內(nèi)腫瘤的診斷。

　　(三)心肺功能評價(jià)

　　1．6min步行距離試驗(yàn)(6MWT)和心肺運(yùn)動試驗(yàn)：

　　6MWT是評價(jià)PH患者運(yùn)動耐量的常用方法，主要應(yīng)用于8歲以上無智力障礙的患兒。但6MWT可能受到年齡、身高、體重以及理解能力等因素的影響，其可靠性還有待于進(jìn)一步研究證實(shí)。心肺運(yùn)動試驗(yàn)也可用于學(xué)齡后PH患兒心肺功能的評價(jià)，PH患兒的有氧耐量和峰值氧耗量通常明顯減低。

　　2．WHO功能分級：

　　WHO功能分級是評價(jià)PH患者病情嚴(yán)重程度和預(yù)后的重要指標(biāo)之一，有研究證實(shí)WHO功能分級可作為不同類型兒童PH患者病情惡化和生存率的預(yù)測指標(biāo)。但WHO功能分級不太適合于嬰幼兒PH患者。近年來有兒科專家根據(jù)不同年齡段兒童的特點(diǎn)提出了兒童PH的功能分級標(biāo)準(zhǔn)，但目前尚未得到廣泛應(yīng)用。

　　(四)兒童PH病情嚴(yán)重程度及預(yù)后的評估

　　對于PH患兒病情嚴(yán)重程度和預(yù)后的評估，可以根據(jù)以下方面進(jìn)行判斷[22](表4)。

　　表4

　　兒童肺高血壓的病情嚴(yán)重程度及預(yù)后評估的決定因素

　　(五)兒童PH的診斷策略及流程

　　由于PH的病因眾多，分類復(fù)雜，因此建議疑診為PH的患兒接受專業(yè)醫(yī)師診治，進(jìn)行全面的診斷和功能評價(jià)，積極尋找其潛在的病因，并根據(jù)規(guī)范的診斷流程進(jìn)行逐一排除或確診。在診斷思路上，應(yīng)首先考慮在兒童中發(fā)病率較高的APAH－CHD、第2大類的左心疾病所致PH和第3大類的呼吸系統(tǒng)疾病所致PH，然后再考慮第4大類的CTEPH，排除所有的已知病因后再考慮IPAH的可能性。診斷流程可參照圖1[22，30]。

　　兒童肺高血壓的診斷流程

　　五、APAH－CHD的診斷與評價(jià)

　　先天性心臟病是引起兒童PAH最常見的原因之一，PAH的性質(zhì)和程度是決定先天性心臟病手術(shù)指征和效果的重要因素。APAH－CHD按PAH的性質(zhì)可分為動力性和梗阻性，前者經(jīng)外科手術(shù)或介入治療后，肺動脈壓力可下降至或接近于正常水平，為外科手術(shù)或介入治療的適應(yīng)證；而后者由于肺小動脈已發(fā)生不可逆性病變，如果進(jìn)行外科手術(shù)或介入治療，術(shù)后會出現(xiàn)進(jìn)行性的右心衰竭甚至死亡，為外科手術(shù)或介入治療的禁忌證[31]。兒童APAH－CHD最常見于分流量較大的左向右分流型先天性心臟病，如果不及時手術(shù)治療，肺血管病變可以由可逆性向不可逆性演變，在臨床上表現(xiàn)為由動力性向梗阻性發(fā)展。通常對于已經(jīng)出現(xiàn)典型艾森曼格綜合征表現(xiàn)的梗阻性PAH患者，在判斷PAH性質(zhì)時并不困難；但對于發(fā)紺不太明顯的重度APAH－CHD患者，其性質(zhì)的評價(jià)有時較困難，尚缺乏一種普遍認(rèn)可的方法及統(tǒng)一的評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。

　　(一)應(yīng)用臨床資料和無創(chuàng)性檢查綜合評價(jià)APAH－CHD的性質(zhì)

　　對于左向右分流型先天性心臟病患兒，根據(jù)APAH－PAH的發(fā)展階段，結(jié)合患兒的年齡、病史、癥狀、體征、心電圖、胸部X線片及超聲心動圖等表現(xiàn)，再通過經(jīng)皮氧飽和度的測定以及超聲多普勒檢查了解心腔或大血管內(nèi)血流的分流方向，對于大部分患者，尤其是輕、中度PAH患者，可以對PAH的性質(zhì)進(jìn)行較為客觀的評價(jià)(表5)；仍不能明確PAH性質(zhì)的重度APAH－CHD患者，再考慮進(jìn)行心導(dǎo)管等有創(chuàng)性檢查。

　　表5

　　左向右分流型先天性心臟病相關(guān)性肺動脈高壓的臨床評價(jià)

　　(二)心導(dǎo)管檢查評價(jià)重度APAH－CHD的性質(zhì)

　　左、右心導(dǎo)管檢查及多種輔助檢查是確診APAH－CHD患者PAH嚴(yán)重程度和性質(zhì)的金標(biāo)準(zhǔn)。

　　1．血流動力學(xué)評價(jià)：

　　心導(dǎo)管檢查能獲取許多重要的血流動力學(xué)參數(shù)(表6)，但在分析這些參數(shù)時，必須熟知這些參數(shù)的臨床意義及其局限性和影響因素，結(jié)合其他臨床資料進(jìn)行綜合評價(jià)[32]。

　　表6

　　左向右分流型先天性心臟病合并重度肺動脈高壓的血流動力學(xué)評價(jià)

　　(1)動脈血氧飽和度(SaO2)及肺循環(huán)血流量/體循環(huán)血流量(Qp/Qs)的測定及評價(jià)：

　　對于無明顯肺部疾病的左向右分流型先天性心臟病患兒，SaO2可反映心內(nèi)或大血管水平的分流方向，與肺血管阻力密切相關(guān)，SaO2降低常提示存在雙向或右向左分流，是診斷艾森曼格綜合征的重要依據(jù)之一；但對于合并心功能不全的左向右分流型者，也有可能出現(xiàn)SaO2暫時性下降，經(jīng)治療后可恢復(fù)正常，此時并不能作為梗阻性PAH的診斷依據(jù)。Qp/Qs是反映肺血管床狀態(tài)的重要參數(shù)，是目前最常用的評價(jià)分流量的方法。對于缺損較大的左向右分流型先天性心臟病患者，在PAH早期，肺血管阻力相對較低，左向右分流量較大，Qp/Qs常≥1.5[33]；而在梗阻性PAH時，肺血管阻力明顯增高，左向右分流量減少，甚至出現(xiàn)雙向分流或右向左分流，Qp/Qs常<1.5。

　　(2)PAWP的測定及評價(jià)：

　　在無肺靜脈狹窄、左心室流入道梗阻等的情況下，PAWP與左心房壓、左心室舒張末壓基本相等，可以反映左心室的容量負(fù)荷和肺血管床的生理狀態(tài)，從而為PAH性質(zhì)的判斷提供較為客觀的依據(jù)。對于缺損較大的左向右分流型先天性心臟病患者，在APAH－CHD的發(fā)展早期，體－肺循環(huán)分流量較大，左心室容量負(fù)荷增加或出現(xiàn)左心功能不全，PAWP往往≥12mmHg，尤其是PAWP≥15mmHg為診斷動力性PAH的重要依據(jù)之一；而在APAH－CHD晚期，隨著體－肺循環(huán)分流量減少或消失，左心室容量負(fù)荷的減輕，PAWP往往<12mmHg，是診斷梗阻性PAH的必要條件[32]。

　　(3)PVRI及PVR/SVR的測定及評價(jià)：

　　PVRI在一定程度上能反映肺小動脈病變的嚴(yán)重程度，但在實(shí)際測量時容易出現(xiàn)誤差，從而使單一PRVI參數(shù)作為評價(jià)外科手術(shù)指征的可靠性受到影響。PVRI的計(jì)算是以心輸出量為基礎(chǔ)的，F(xiàn)ick法是測量先天性心臟病患者心輸出量最常用的方法，其誤差主要來源于氧耗量，采用查表法推算氧耗量或者采用儀器直接測量氧耗量時的誤差，都可能影響心輸出量的精確性；此外，在測定血氧飽和度時，采血部位和方法的不規(guī)范都可能給心輸出量的計(jì)算帶來誤差，因此規(guī)范的診斷性心導(dǎo)管術(shù)及精確的氧耗量測量對于PVRI的計(jì)算非常重要。PVR/SVR是肺血管阻力和體循環(huán)血管阻力的比值，是一個相對性指標(biāo)，不受氧耗量的影響，在臨床中也得到了較為廣泛的應(yīng)用，但需要精確測定血氧飽和度以及體、肺循環(huán)的壓力。

　　2．APVT：

　　APAH－CHD患兒進(jìn)行APVT是為了判斷有無手術(shù)指征，與IPAH患者進(jìn)行APVT的目的不同，因此不宜沿用IPAH患者中所總結(jié)出來的陽性標(biāo)準(zhǔn)。APAH－CHD的APVT尚沒有統(tǒng)一的陽性標(biāo)準(zhǔn)，目前國內(nèi)外較常用的標(biāo)準(zhǔn)為：如用藥后PVRI下降幅度>20%，并且絕對值<6WU·m2，PVR/SVR下降幅度>20%，并且最終比值<0.3，則可判斷為APVT陽性，可以考慮進(jìn)行根治手術(shù)[34]。雖然APVT對于先天性心臟病PAH性質(zhì)的評價(jià)有一定的價(jià)值，但也存在局限性，不能僅憑該項(xiàng)試驗(yàn)作為PAH性質(zhì)判斷和手術(shù)指征的依據(jù)。如何選擇更為理想的擴(kuò)血管藥物和血流動力學(xué)參數(shù)，建立以循證醫(yī)學(xué)為基礎(chǔ)的陽性標(biāo)準(zhǔn)，從而提高其診斷價(jià)值，還需要進(jìn)一步研究。

　　3．肺小動脈楔入造影：

　　肺小動脈楔入造影能在活體上直接顯示肺血管床結(jié)構(gòu)和功能方面的變化，并與血流動力學(xué)及組織病理學(xué)檢查結(jié)果有良好的相關(guān)性，從而為PAH性質(zhì)的評價(jià)提供重要的參考。肺動脈壓力正常時，肺血管分支均勻、豐富，末梢肺小動脈清晰，肺循環(huán)時間正常；輕至中度PAH時，肺小動脈分支減少、變細(xì)、邊緣不整，肺循環(huán)時間延長；梗阻性PAH時，肺小動脈突然變細(xì)或終止，呈似修剪后樹枝狀，肺循環(huán)時間隨PAH的程度加重而延長，肺毛細(xì)血管充盈度隨PAH的嚴(yán)重度增加而明顯減少，或呈斑塊狀或島嶼狀分布[35]。

　　4．異常通道堵塞試驗(yàn)：

　　該方法尤其適用于動脈導(dǎo)管未閉伴重度PAH的患兒，可為PAH性質(zhì)的判斷和手術(shù)指征的選擇提供重要依據(jù)。在動脈導(dǎo)管未閉試封堵后，如果肺動脈收縮壓下降>20%，同時伴有PVRI下降，而主動脈壓力無明顯下降，SaO2不下降或上升，觀察20min以上無全身不良反應(yīng)，則可行永久性堵塞治療[36]。

　　(三)應(yīng)用心導(dǎo)管檢查資料綜合評價(jià)重癥APAH－CHD的性質(zhì)

　　鑒于采用單一的血流動力學(xué)參數(shù)評價(jià)PAH性質(zhì)受到多種因素的影響，1998年黃美蓉等[32]報(bào)道了左向右分流型先天性心臟病伴重度PAH的綜合研究結(jié)果[32]，將5項(xiàng)指標(biāo)(年齡、SaO2、Qp/Qs、PAWP、PVRI)作為鑒別PAH性質(zhì)的主要參數(shù)，如果3項(xiàng)或以上符合梗阻性PAH的征象，則提示梗阻性PAH的可能性，需常規(guī)進(jìn)行肺小動脈楔入造影、APVT或異常通道堵塞試驗(yàn)(適用于動脈導(dǎo)管未閉患者)，從而進(jìn)一步評估PAH的性質(zhì)。經(jīng)過綜合評價(jià)后，大部分患者可獲得明確診斷。

　　研究表明PAWP是一個能夠直接、穩(wěn)定地反映肺血管床生理狀態(tài)的參數(shù)，肺小動脈楔入造影是一種能夠在活體上直接顯示肺血管床生理與結(jié)構(gòu)改變的方法，一般不受其他因素的影響，對PAH性質(zhì)的評價(jià)具有重要的參考價(jià)值。在此基礎(chǔ)上再結(jié)合SaO2、Qp/Qs、PVRI等參數(shù)對PAH性質(zhì)進(jìn)行綜合評價(jià)，可以得到較單一參數(shù)評價(jià)更為可靠的結(jié)論[36]。

　　(四)APAH－CHD性質(zhì)評價(jià)的策略及流程

　　先天性心臟病的病種繁多，不同APAH－CHD患者的PAH嚴(yán)重程度不一，在評價(jià)PAH的性質(zhì)時，需要遵循合理的診斷流程，采取個體化的診斷策略。對于APAH－CHD患者，尤其是左向右分流型先天性心臟病患者，采用以下流程進(jìn)行分步評估，可以對絕大多數(shù)的PAH性質(zhì)進(jìn)行明確的判斷，但仍然會有少數(shù)臨界病例不能完全明確PAH的性質(zhì)，則可以服用3～6個月的PAH靶向治療藥物后重新進(jìn)行評估(圖2)。

　　圖2

　　先天性心臟病相關(guān)性肺動脈高壓性質(zhì)的評價(jià)流程

　　肺循環(huán)長時間的高血流量的灌注是APAH－CHD形成的主要原因，但也有少數(shù)患者僅存在小的缺損，肺動脈壓力和阻力卻顯著升高，難以用小的缺損和分流來解釋，其臨床表現(xiàn)與IPAH很類似。從長期預(yù)后來看缺損的存在對于此類患者是有益的，可以在右心壓力顯著升高時通過右向左分流起到一定程度的減壓作用，尤其是在活動時可緩解肺動脈壓力的急驟升高；并有助于維持有效的左心輸出量，提供組織足夠的灌注和氧供。因此，對于此類患者要仔細(xì)分析PAH形成的原因，正確進(jìn)行PAH性質(zhì)的評價(jià)，切忌盲目進(jìn)行外科糾治手術(shù)。

　　六、兒童PH的治療

　　PH是一組多病因的疾病，應(yīng)根據(jù)PH的臨床分類選擇相應(yīng)的治療方案。對于APAH－CHD，早期外科手術(shù)可避免發(fā)生不可逆性的肺血管病變；對于左心疾病相關(guān)PH，應(yīng)以治療原發(fā)病為主要目標(biāo)；而對于存在嚴(yán)重阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征的患兒，采用扁桃體、腺樣體切除術(shù)治療，部分患兒的肺循環(huán)血流動力學(xué)指標(biāo)可以完全恢復(fù)正常。另外有些PH的形成可能與多種因素有關(guān)，則需要根據(jù)患兒的病情，制定個體化的治療方案。

　　隨著對PAH發(fā)病機(jī)制研究的深入，PAH的藥物治療獲得了長足的進(jìn)展。目前已經(jīng)明確前列環(huán)素途徑、一氧化氮途徑、內(nèi)皮素途徑3條經(jīng)典信號傳導(dǎo)通路在PAH的發(fā)生、發(fā)展過程中起重要作用，針對上述3條經(jīng)典途徑相繼開發(fā)出了多種靶向治療藥物，這些藥物的有效性和安全性在成人PAH患者中得到了大量臨床試驗(yàn)的驗(yàn)證。近年來以目標(biāo)為導(dǎo)向的靶向治療在兒童PAH患者中的應(yīng)用也日益增多，但多為小樣本的臨床病例報(bào)道，缺乏隨機(jī)、對照的多中心臨床研究。大多數(shù)治療PAH的藥物沒有專門的兒童劑型，也沒有統(tǒng)一推薦的兒童劑量，對于這些藥物在兒童患者中的長期有效性和安全性也缺乏足夠的了解。盡管如此，這些特異性肺血管擴(kuò)張劑為兒童PAH患者帶來了希望。

　　由于兒童PAH治療的循證醫(yī)學(xué)依據(jù)有限，主要是借鑒成人PAH的治療經(jīng)驗(yàn)，至今尚缺乏兒童PAH治療的指南及專家共識。根據(jù)PAH的最新治療進(jìn)展，結(jié)合國內(nèi)外兒童PAH的診治經(jīng)驗(yàn)，本共識提出了兒童PAH治療的初步建議。該原則主要適用于WHO肺高血壓分類中的第1大類即PAH，肺靜脈閉塞病、肺毛細(xì)血管瘤相關(guān)的PAH除外。

　　(一)一般治療

　　1．運(yùn)動康復(fù)訓(xùn)練：

　　適量的體力活動對PAH患兒可能是有益的，但應(yīng)以不出現(xiàn)呼吸困難、胸痛和暈厥等癥狀為宜。

　　2．避免海拔高造成的低氧：

　　低氧可加重PAH患兒肺血管的收縮，應(yīng)避免患兒進(jìn)入高原地帶，在乘坐飛機(jī)時建議吸氧。

　　3．預(yù)防感染：

　　應(yīng)積極預(yù)防肺部感染，一旦出現(xiàn)肺部感染，應(yīng)盡早診斷、及時治療。

　　4．心理治療：

　　積極開展對患兒及其家長的心理支持，消除PAH患兒的心理障礙，增強(qiáng)治療信心，促進(jìn)康復(fù)。

　　(二)支持治療

　　1．氧療：

　　對于血氧飽和度<91%的PH患者(先天性心臟病除外)，建議吸氧治療。當(dāng)先天性心臟病患兒出現(xiàn)右向左分流時，即使吸氧也不能改善低氧血癥。

　　2．口服抗凝劑：

　　抗凝藥物的使用仍存在爭議，尤其是對于嬰幼兒，需權(quán)衡其利弊。但對于明顯右心衰竭的患者，一般主張進(jìn)行抗凝治療。

　　3．利尿劑：

　　PAH患兒合并右心衰竭時常出現(xiàn)體液潴留，導(dǎo)致腹部臟器充血、周圍性水腫，嚴(yán)重者可以出現(xiàn)腹水。使用利尿劑能明顯減輕癥狀，改善病情。但對于某些依賴前負(fù)荷而維持有效心輸出量的患兒，應(yīng)避免過度利尿；對于嚴(yán)重的高血紅蛋白血癥的患兒，利尿劑可增加卒中和相關(guān)并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)，需慎重使用。

　　4．正性肌力藥物：

　　對于合并右心衰竭的PAH患兒，短期應(yīng)用洋地黃可增加心輸出量，但長期應(yīng)用的效果尚不清楚。對于終末期的PAH患者采用多巴胺、多巴酚丁胺或米力農(nóng)等正性肌力藥物進(jìn)行治療，可以使部分臨床癥狀得到一定程度的改善。

　　(三)肺血管擴(kuò)張劑

　　1．CCBs：

　　CCBs是一種傳統(tǒng)的血管擴(kuò)張劑，20世紀(jì)80年代被廣泛應(yīng)用于IPAH的治療，但目前已明確僅少數(shù)IPAH患者對CCBs有反應(yīng)。在應(yīng)用CCBs前行APVT，只有APVT陽性的患者才能從CCBs治療中獲益，盲目應(yīng)用CCBs可導(dǎo)致病情惡化甚至死亡。非對照的臨床試驗(yàn)證實(shí)，對于APVT陽性的IPAH患兒，長期服用高劑量的CCBs可提高其生存率，其結(jié)果與成人患者類似[37]。APVT陽性患兒應(yīng)根據(jù)心率情況選擇不同種類的CCBs，基礎(chǔ)心率較慢的患兒可選擇硝苯地平，基礎(chǔ)心率較快的患者可選擇地爾硫，維拉帕米負(fù)性肌力作用較大，故不推薦使用。通常先給予常規(guī)起始劑量，密切觀察患兒血壓、心率、心律、心電圖及臨床癥狀變化，數(shù)周內(nèi)逐漸增加至最大耐受劑量。CCBs治療有效者臨床癥狀可以得到明顯改善，肺動脈壓力可下降至接近正常水平，但不一定能長久維持，需要密切進(jìn)行隨訪，必要時可以重復(fù)進(jìn)行APVT。如果CCBs治療后臨床癥狀和血流動力學(xué)參數(shù)無明顯改善，需要盡早更換靶向治療藥物。艾森曼格綜合征患兒不建議應(yīng)用CCBs治療[5]；對于1歲以下的嬰兒患者，由于CCBs的負(fù)性肌力作用，也不建議應(yīng)用CCBs治療[22]。

　　2．前列環(huán)素類似物：

　　前列環(huán)素是一種強(qiáng)有力的血管擴(kuò)張劑，通過刺激環(huán)磷酸腺苷的產(chǎn)生而誘導(dǎo)血管平滑肌舒張，并能夠抑制平滑肌細(xì)胞增殖及血小板聚集。前列環(huán)素類似物是PAH靶向治療藥物中最早上市的一類藥物，目前研制出多種前列環(huán)素類似物。伊前列醇、曲前列尼爾均可改善IPAH患兒血流動力學(xué)參數(shù)和生活質(zhì)量，提高其生存率[38]，是WHO推薦的心功能Ⅲ、Ⅳ級PAH患者的一線用藥，但目前伊前列醇尚未進(jìn)入中國市場，曲前列尼爾注射劑已經(jīng)得到國家食品藥品監(jiān)督管理局的批準(zhǔn)并在國內(nèi)開始臨床應(yīng)用，但是尚缺少兒童的適應(yīng)證。伊洛前列素在兒童IPAH、APAH－CHD以及PPHN患者中均有應(yīng)用報(bào)道，并且在PAH患兒的APVT中也進(jìn)行了少量應(yīng)用，但尚沒有統(tǒng)一的推薦劑量[39]；此外伊洛前列素半衰期較短，每天需要吸入6～9次，年幼兒難以掌握正確的吸入方法，并可能誘發(fā)支氣管痙攣，在一定程度上限制了該藥在兒童中的推廣應(yīng)用。但是伊洛前列素在重癥監(jiān)護(hù)患兒中的應(yīng)用引起了重視，有研究證實(shí)在先天性心臟病患兒圍術(shù)期的PAH危象中，霧化吸入伊洛前列素有顯著療效，可替代吸入用一氧化氮[40]。

　　3．5型磷酸二酯酶抑制劑：

　　此類藥物能選擇性抑制5型磷酸二酯酶對環(huán)磷酸鳥苷的水解，從而提高環(huán)磷酸鳥苷的濃度，增強(qiáng)其舒張血管的作用，同時也有抑制肺血管平滑肌細(xì)胞增生及肺血管重構(gòu)的作用。西地那非和他達(dá)拉非相繼被美國食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)用于成人PAH的治療，2011年歐洲藥品管理局批準(zhǔn)西地那非應(yīng)用于1～17歲的兒童PAH患者，其推薦劑量為：體重<20kg：10mg，3次/d；體重≥20kg：20mg，3次/d。2012年報(bào)道的西地那非治療兒童PAH的全球多中心STARTS－1研究表明[41]，中、高劑量的西地那非能改善兒童PAH患者的峰值氧耗量、血流動力學(xué)參數(shù)和功能分級，但低劑量的西地那非無明顯效果；其延伸試驗(yàn)STARTS－2表明[42]，接受高劑量西地那非治療的兒童PAH患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)增加。對于上述兩項(xiàng)研究結(jié)果目前存在廣泛的爭議和不同的解讀。因此，西地那非治療兒童PAH的有效性和安全性需要進(jìn)一步研究，兒童患者的最佳給藥劑量也有待進(jìn)一步確定，現(xiàn)階段不推薦使用高劑量的西非。他達(dá)拉非應(yīng)用于兒童的研究也正在進(jìn)行之中。

　　4．內(nèi)皮素受體拮抗劑：

　　內(nèi)皮素1是由內(nèi)皮細(xì)胞釋放的強(qiáng)烈的血管收縮劑，內(nèi)皮素受體拮抗劑可通過阻斷內(nèi)皮素1與其受體的結(jié)合從而發(fā)揮舒張血管作用。目前在中國上市的內(nèi)皮素受體拮抗劑包括雙重內(nèi)皮素受體拮抗劑波生坦以及選擇性內(nèi)皮素受體拮抗劑安立生坦。

　　波生坦作為口服治療藥物，在我國兒科領(lǐng)域目前該藥正處于臨床研究階段。國外應(yīng)用波生坦治療兒童PAH(包括IPAH和APAH－CHD)的非對照的開放式BREATHE－3研究首次證實(shí)[43]，波生坦可安全應(yīng)用于兒童PAH的治療，明顯改善兒童PAH患者的血流動力學(xué)參數(shù)。隨后開展的多中心、前瞻性、非對照的開放式FUTURE－1研究及其延伸研究FUTURE－2亦證實(shí)了兒童PAH患者長期服用波生坦的安全性和有效性[44]。此后更多研究證實(shí)了波生坦治療兒童IPAH和APAH－CHD的療效和安全性[45]，2009年歐洲藥品管理局批準(zhǔn)波生坦用于2歲以上的兒童PAH的治療，但最佳劑量仍在研究之中，目前推薦的劑量為2mg/kg，2次/d，但藥代動力學(xué)研究證實(shí)兒童患者采用該劑量并不能達(dá)到與成人患者相當(dāng)?shù)难帩舛龋M(jìn)一步增加單次給藥劑量也不能有效提高兒童患者的血藥濃度。波生坦最常見的副作用為轉(zhuǎn)氨酶升高，主要由競爭性抑制膽鹽運(yùn)輸所致，波生坦所致的轉(zhuǎn)氨酶升高是劑量依賴性的，在減量或停藥后可以恢復(fù)，尚無永久性肝功能損害的報(bào)道。兒童發(fā)生肝損害的幾率比成人要低，成人患者發(fā)生率約為10%，而兒童為3%左右。建議治療期間至少每個月監(jiān)測1次肝功能。安立生坦對于兒童患者的療效和安全性研究正在進(jìn)行之中。

　　5．吸入一氧化氮：

　　一氧化氮是由血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生的重要血管舒張因子，是一種選擇性的肺血管擴(kuò)張劑。多中心臨床對照試驗(yàn)證實(shí)，吸入一氧化氮用于治療足月兒和早產(chǎn)兒PPHN，能迅速降低肺動脈壓力、改善肺血流，從而減少對體外膜肺治療的需求；此外對先天性心臟病圍術(shù)期的反應(yīng)性PAH和PAH危象也有較好的治療效果。但吸入一氧化氮操作復(fù)雜，長期持續(xù)吸入能夠抑制內(nèi)源性一氧化氮的產(chǎn)生，并有一定的毒副作用，目前對長期吸入的療效和安全性等問題尚不十分清楚。

　　6．聯(lián)合用藥：

　　對于兒童PAH患者采用單藥治療病情不改善或有嚴(yán)重的右心衰竭時，推薦早期聯(lián)合用藥。在聯(lián)合用藥時可選擇2種作用機(jī)制不同的藥物進(jìn)行初始聯(lián)合或序貫聯(lián)合，聯(lián)合用藥后需要重新評價(jià)其有效性和不良反應(yīng)。目前在兒童PAH患者中進(jìn)行聯(lián)合治療的病例也在不斷增加，最近的一項(xiàng)兒童PAH的多中心研究表明，采用2種或3種靶向藥物聯(lián)合治療的生存率要優(yōu)于單一靶向藥物的治療[46]。

　　(四)房間隔造口術(shù)和降主動脈－左肺動脈分流術(shù)

　　對于WHO心功能Ⅳ級或反復(fù)暈厥的患兒，在最大限度的藥物治療后病情無改善，可考慮進(jìn)行房間隔造口術(shù)，但對于晚期患者應(yīng)充分地考慮其潛在的風(fēng)險(xiǎn)。對于肺動脈壓力超過體循環(huán)血壓的嚴(yán)重IPAH患兒，也有采用降主動脈－左肺動脈分流術(shù)(Potts分流術(shù))姑息治療的報(bào)道。

　　(五)肺移植