川崎病多發(fā)生于5歲以下兒童，冠狀動脈病變是其主要并發(fā)癥，也是影響患者預(yù)后的重要因素。并發(fā)巨大冠狀動脈瘤時，冠狀動脈內(nèi)血栓形成可致心肌梗死，存在猝死風(fēng)險。小劑量阿司匹林廣泛用于川崎病患者預(yù)防血栓形成，但對于川崎病合并巨大冠狀動脈瘤患兒，單獨使用阿司匹林并不能預(yù)防血栓形成。2004年美國心臟病協(xié)會建議，川崎病并巨大冠狀動脈瘤患兒應(yīng)常規(guī)使用小劑量阿司匹林聯(lián)合華法林抗凝治療。一項回顧性研究也證實了阿司匹林聯(lián)合華法林治療可以降低心肌梗死的風(fēng)險。川崎病并巨大冠狀動脈動脈瘤患兒抗凝治療INR目標(biāo)值為1.5～2.5[19]。

 

　　6．深靜脈血栓形成：

 

　　深靜脈血栓(DVT)形成在兒童患者中的檢出越來越多。新生兒中央靜脈置管或者臍靜脈導(dǎo)管發(fā)生血栓栓塞，單側(cè)或雙側(cè)腎靜脈血栓形成以及存在血栓形成風(fēng)險的患兒，均需給予抗凝治療[20]。防治深靜脈血栓的INR目標(biāo)值建議維持在2.1～3.25。兒童(尤其是青少年)深靜脈血栓患者使用低分子肝素與華法林的橋接治療超過3個月可使復(fù)發(fā)性靜脈血栓栓塞風(fēng)險降低至0[21]。兒童深靜脈血栓常用的治療藥物包括依諾肝素、低分子量肝素、華法林以及其他替代藥物如比伐盧定、阿加曲班及磺達肝素，但華法林是唯一被認可的口服抗凝劑。但無需頻繁監(jiān)測凝血功能的口服藥物對兒科患者來說是最優(yōu)的。因此，越來越需要新的抗凝選擇。目前并沒有美國食品藥品管理局批準(zhǔn)的直接口服抗凝血劑適應(yīng)證和兒童劑量。兩類直接口服抗凝藥分別是組成Ⅹa因子抑制劑(利伐沙班、阿哌沙班、依度沙班)和直接凝血酶抑制劑(達比加群)[20]。

 

 

　　目前兒童華法林劑量的估算是從成人推斷得出。華法林起始劑量主要是基于患兒體重，年齡也是一個重要的變量因素。成人患者藥物基因多態(tài)性被用來確定華法林的起始劑量。雖然有一些研究通過藥物基因多態(tài)性來預(yù)測兒童華法林的起始劑量，但這種做法在實際工作中并不常見。一項兒科研究報道中[1]，華法林劑量主要參照年齡(不包括負荷劑量)，之后結(jié)合INR監(jiān)測來進行劑量調(diào)整。在門診實踐中，為了使每日INR值最小化，經(jīng)?；趦嚎频难芯繄蟮阑蛘呓?jīng)驗，不用負荷劑量，用以年齡來計算的劑量進一步修改。華法林起始劑量可以基于年齡、體重計算：2～12歲0.09mg/kg；12歲以上0.08mg/kg。劑量選擇符合適用的藥片規(guī)格，便于分配。華法林的劑量根據(jù)INR結(jié)果調(diào)整，文獻[1]為啟動負荷華法林劑量來提供參考建議，起始量第1日(若INR基礎(chǔ)值為1.0～1.3)，華法林負荷劑量為0.2mg/kg(最大劑量為10mg)，F(xiàn)ontan術(shù)患者或有肝臟疾病者負荷劑量為0.1mg/kg；第2～4日INR為1.1～1.3、1.4～1.9、2.0～3.0、3.1～3.5、>3.5時，調(diào)整方法分別為重復(fù)負荷劑量、50%負荷劑量、50%負荷劑量、25%負荷劑量、停藥直至INR<3.5(然后以上次劑量的50%重新開始)。維持量(INR達到目標(biāo)值3～4d后)，INR為1.1～1.3、1.4～1.9、2.0～3.0、3.1～3.5、>3.5時，調(diào)整方法分別為劑量增加20%、劑量增加10%、劑量不變、劑量減小20%、停藥直至INR<3.5(然后以原始劑量的50%重新開始)。這種方法需要至少連續(xù)評價4dINR值，也是兒童應(yīng)用最廣泛的計算方法。如果INR達到治療量，可停止低分子肝素治療。如果未達到治療維持量的INR，繼續(xù)低分子肝素治療以及增加華法林，直到INR達到治療維持量[1]。

 

　　四、INR的監(jiān)測與華法林使用的管理

 

　　INR用于評估華法林抗凝效果[3]。不同患兒華法林的有效劑量不同，不同的疾病INR目標(biāo)值也有差異，尚有其他因素如藥物和食物等影響，因而實現(xiàn)穩(wěn)定的INR目標(biāo)值復(fù)雜且困難。

 

　　急性血栓形成患兒在使用華法林前先使用普通肝素、低分子肝素或者磺達肝素。由于華法林對血液中已存在的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ并無作用，通常聯(lián)合使用低分子肝素和華法林3～5d，若INR達到目標(biāo)值，即停用低分子肝素；若尚未達到INR目標(biāo)值，繼續(xù)使用低分子肝素并調(diào)整華法林用量直至達到INR目標(biāo)值。一旦患者達到INR目標(biāo)值，即可在門診建檔管理，此后2～3周內(nèi)每周檢測1次INR，以期獲得穩(wěn)定的華法林劑量和INR值。一旦達到穩(wěn)定的華法林劑量和INR值，則每2周或定期檢測INR。如果劑量沒有改變，大多數(shù)患兒檢測INR的時間間隔可以延長(每3～4周檢測1次)。如果患者藥物有變化、飲食中維生素K攝入量改變、嘔吐或腹瀉、長期使用抗生素、肝功能異常等，應(yīng)完善檢查來確定潛在的影響因素及INR檢測頻度。此外，患者也應(yīng)保持相對穩(wěn)定的含維生素K的食物及攝入量[1]。

 

　　如果患者始終未能達到INR目標(biāo)值或INR值波動超過3～4周，則可能是由其他因素如年齡、營養(yǎng)障礙、心力衰竭、藥物敏感性異?；蝻嬍匙兓人?。在使用華法林期間發(fā)生出血事件，建議進行基因檢測：VKORC1(21639g．a(chǎn))、CYP2C9*2和CYP2C9*3，有助于確定出血原因是飲食、同時使用藥物、藥物基因多態(tài)性或其他臨床因素。目前不推薦檢測CYP2C9*5、*6、*8、*11和CYP4F2(V433M)。出血事件的危險因素包括年齡、胃腸道及呼吸道出血史、高血壓、嚴重心臟病、貧血、惡性腫瘤、創(chuàng)傷、腎功能不全、經(jīng)皮冠狀動脈介入、新發(fā)生的心房顫動、患者接受三聯(lián)療法(氯吡格雷、阿司匹林和華法林)等。INR低于2.0時存在血栓栓塞的風(fēng)險，而INR大于4.0時則增加了出血的風(fēng)險[6]。

 

　　兒童華法林長期治療的管理較為困難，特別是1歲以下患兒，口服華法林的患兒父母對于患兒的免疫接種問題持猶豫態(tài)度。普遍認為接種疫苗可能導(dǎo)致接受華法林治療的患兒產(chǎn)生不良事件。一項回顧性研究結(jié)果表明，接受華法林治療的兒童由于其潛在的心臟疾病在免疫接種時存在出血風(fēng)險。但在澳大利亞墨爾本皇家兒童醫(yī)院的一項研究中，包括心臟病患兒在內(nèi)，87%進行免疫接種的患兒的INR目標(biāo)值在2.0～3.0，有意義的INR值為(2.3&plusmn;0.53)，研究結(jié)果表明，在接受華法林治療的患兒中進行免疫接種并未導(dǎo)致顯著的出血風(fēng)險。美國國家衛(wèi)生和醫(yī)學(xué)研究委員會建議，所有兒童都應(yīng)接種疫苗，包括那些有出血性疾病者[22]。

 

　　華法林通過對維生素K依賴蛋白——谷氨酸末端的羧化作用起效，因而對維生素K依賴的蛋白也可能產(chǎn)生不利影響。羧酸鹽蛋白質(zhì)具有高親和力結(jié)合的鈣，三羧酸鹽蛋白質(zhì)是存在于骨基質(zhì)、骨鈣素中最豐富的蛋白質(zhì)，骨鈣蛋白是在這種蛋白中最豐富的，在新骨基質(zhì)形成期間產(chǎn)生成骨細胞。獲取骨礦物質(zhì)最重要的時期是童年和青春期后期，長期用華法林治療的兒童可能導(dǎo)致骨礦物質(zhì)的獲取欠佳。在童年積累足夠的骨量在預(yù)防兒童骨折和預(yù)防晚年骨質(zhì)疏松癥來說都是很重要的。因而對長期口服華法林的患兒進行骨密度監(jiān)測非常重要[23]。

 

　　此外，心臟瓣膜置換術(shù)后長期口服華法林抗凝治療的患兒尚可見氣管支氣管鈣化。氣管支氣管的鈣化常被放射檢查忽視，其原因和臨床意義仍然未知，有研究結(jié)果表明氣管支氣管的鈣化和長期華法林治療可能存在相關(guān)性[24]。

 

　　多數(shù)情況華法林治療是一個長期的過程，可能持續(xù)患者一生。慢性病管理的復(fù)雜性也影響了華法林的使用。適當(dāng)給予干預(yù)措施以提高治療效能，同時建立良好的行為模式、改善健康狀況，都是有效和可持續(xù)的方法?？紤]到有些患兒需長期抗凝治療，對于居住在偏遠農(nóng)村、需頻繁檢測INR的患兒來說，家庭檢測是最好的選擇，因而家庭檢測設(shè)備值得推薦[25]。對長期使用華法林患者的管理策略包括：(1)遵照華法林劑量最新指南修訂醫(yī)院藥物配方；(2)華法林INR值的測定固定在一天的某個時段(如中午1：00—2：00)；(3)記錄相應(yīng)華法林劑量對應(yīng)的INR值；(4)藥房電腦系統(tǒng)要求藥劑師確認目標(biāo)INR，如果使用劑量沒有按照指南推薦的劑量，藥劑師需要聯(lián)系內(nèi)科醫(yī)師，使劑量按照指南推薦劑量執(zhí)行[26]。此外，增加患兒及其家長疾病有關(guān)的健康知識，可以強化患兒及其家長的自我管理。