術(shù)中失血一直是關(guān)節(jié)置換手術(shù)中的重要問(wèn)題。臨床醫(yī)生一直在開創(chuàng)各種方法致力于減少術(shù)中出血，降低術(shù)后輸血率。研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)前使用氨甲環(huán)酸可以有效地減少圍手術(shù)期失血，并降低失血率。氨甲環(huán)酸是一類合成類藥物，通過(guò)抑制纖維蛋白溶解和血栓降解可減少失血。

　　目前臨床上使用氨甲環(huán)酸藥物作為全關(guān)節(jié)置換圍手術(shù)期血液管理的一項(xiàng)措施已經(jīng)得到了一定的認(rèn)可，但使用的具體劑量、方式等仍存在一定的爭(zhēng)議。近期 J stuart Melvin 等在 JAAOS 雜志上就氨甲環(huán)酸在圍手術(shù)期的應(yīng)用撰文進(jìn)行了介紹。

　　基本知識(shí)

　　全球范圍內(nèi)關(guān)節(jié)置換術(shù)年手術(shù)量超過(guò)百萬(wàn)，關(guān)節(jié)置換手術(shù)術(shù)中及術(shù)后失血一般較多，文獻(xiàn)報(bào)道術(shù)后輸血率在 11%-67% 不等，不僅增加手術(shù)費(fèi)用和疾病傳播風(fēng)險(xiǎn)，也從一定程度上增加了關(guān)節(jié)假體周圍感染的概率。

　　臨床上傳統(tǒng)的降低圍手術(shù)期失血的方式包括：術(shù)前血儲(chǔ)備、血液稀釋、術(shù)中控制性低血壓、術(shù)后應(yīng)用促紅素等方式。近期藥物類降低失血率的方式逐漸受到重視，如靜脈及局部應(yīng)用氨甲環(huán)酸類藥物。

　　氨甲環(huán)酸是一類合成藥物，可抑制纖維蛋白溶解和血栓降解。手術(shù)創(chuàng)傷等會(huì)導(dǎo)致機(jī)體應(yīng)激反應(yīng)，出現(xiàn)血液內(nèi)的纖溶亢進(jìn)，氨甲環(huán)酸可逆性的和血液內(nèi)的纖溶酶原上的賴氨酸位點(diǎn)結(jié)合，阻止蛋白酶，纖維蛋白原的激活，從而最終抑制纖維蛋白的降解（圖 1）。

　　圖 1：氨甲環(huán)酸止血的作用機(jī)制

　　氨甲環(huán)酸制劑類型包括靜脈、口服、局部應(yīng)用等，廣泛應(yīng)用于心臟、婦產(chǎn)科、胃腸外科、神經(jīng)外科、骨科等。全關(guān)節(jié)置換劑量通常為 1-2 g，而其他外科從 1 g（心臟）-6 g（蛛網(wǎng)膜下腔出血）不等，應(yīng)用時(shí)間從數(shù)天至 3 周不等。需要注意的一點(diǎn)是，氨甲環(huán)酸在臨床說(shuō)明書上僅應(yīng)用于血友病出血預(yù)防中，所以從嚴(yán)格意義上說(shuō)，目前大部分氨甲環(huán)酸的應(yīng)用都是超適應(yīng)證的。

　　氨甲環(huán)酸在初次全膝置換術(shù)中的應(yīng)用

　　目前臨床已經(jīng)有很多文獻(xiàn)支持在全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)中應(yīng)用氨甲環(huán)酸可以降低失血和輸血率。氨甲環(huán)酸按照應(yīng)用方式不同，可以分為靜脈滴注，局部應(yīng)用，口服等。

　　近期一項(xiàng)系統(tǒng)評(píng)價(jià)發(fā)現(xiàn)，初次全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)圍手術(shù)期靜脈應(yīng)用氨甲環(huán)酸可以降低失血量約 500 ml，降低輸血量 1.43 個(gè)單位。這一項(xiàng)系統(tǒng)評(píng)價(jià)中納入的大部分研究（14/15）靜脈滴注的氨甲環(huán)酸劑量較低（10-50 mg/kg），只有一個(gè)研究使用了高劑量（150 mg/kg）。

　　關(guān)節(jié)置換術(shù)中氨甲環(huán)酸局部應(yīng)用也得到了廣泛的文獻(xiàn)支持。但具體劑量和應(yīng)用方式有所不同，Georgiadis 報(bào)道術(shù)中 2.0 g 氨甲環(huán)酸 +75 ml 生理鹽水，關(guān)節(jié)腔內(nèi)浸泡 5 min；Chimento 主張 3 g+100 ml 生理鹽水關(guān)節(jié)腔內(nèi)浸泡；Mutsuzaki 等則建議將 1 g 氨甲環(huán)酸溶解在生理鹽水內(nèi)，通過(guò)引流管逆行注入關(guān)節(jié)腔，夾畢引流管 1 小時(shí)。一項(xiàng) Meta 分析總結(jié)，關(guān)節(jié)腔內(nèi)局部應(yīng)用氨甲環(huán)酸 2 g 以上可有效降低術(shù)后輸血率。

　　有兩項(xiàng)研究比較了局部應(yīng)用氨甲環(huán)酸和靜脈用氨甲環(huán)酸降低失血的效果。Huang 等（1.5 g iv+1.5 g 局部應(yīng)用：3.0 g iv）研究發(fā)現(xiàn)兩者效果相似；Sarzaeem 等對(duì)三種不同的應(yīng)用方式（1.5 g 靜脈滴注；3 g 關(guān)節(jié)腔內(nèi)浸泡；1.5 g 通過(guò)引流管注入關(guān)節(jié)腔內(nèi)）比較發(fā)現(xiàn)，靜脈滴注氨甲環(huán)酸降低失血效果更好，關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射減少術(shù)后引流量效果最好。

　　也有文獻(xiàn)報(bào)道 氨甲環(huán)酸口服 在關(guān)節(jié)置換術(shù)中有減少出血的作用。Irwin 比較了靜滴 15 mg/kg 和口服 25 mg/kg 氨甲環(huán)酸在控制出血方面的效果，發(fā)現(xiàn)口服氨甲環(huán)酸并不增加副作用發(fā)生率，同時(shí)能降低出血量。Alipour 等完成的一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)也證實(shí)，術(shù)前 2 小時(shí)、術(shù)后每隔 6 小時(shí)、持續(xù) 18 小時(shí)口服 1 g 氨甲環(huán)酸可有效減少出血量。

　　氨甲環(huán)酸在初次全髖關(guān)節(jié)置換中的應(yīng)用

　　和全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)類似，氨甲環(huán)酸在全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)中應(yīng)用能有效降低失血量已經(jīng)有非常多的文獻(xiàn)報(bào)道。

　　全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)中氨甲環(huán)酸的使用方式和全膝置換相似，但文獻(xiàn)報(bào)道使用劑量有所差別，Rajesparan 等術(shù)前靜脈使用 1 g；Niskanen 等則按體重計(jì)算，10 mg/kg，術(shù)前一次，術(shù)后每隔 8 小時(shí)一次，使用兩次。局部應(yīng)用劑量，yue 等建議為 3 g。

　　全髖或全膝翻修術(shù)中應(yīng)用

　　全髖或全膝翻修術(shù)圍手術(shù)期應(yīng)用氨甲環(huán)酸的文獻(xiàn)報(bào)道較少，個(gè)人認(rèn)為主要和這類手術(shù)目前的數(shù)量不多相關(guān)。但參考初次關(guān)節(jié)置換術(shù)中氨甲環(huán)酸可有效減少圍手術(shù)期出血和輸血率這一結(jié)果，也可適當(dāng)推論關(guān)節(jié)翻修術(shù)圍手術(shù)期應(yīng)用氨甲環(huán)酸可減少圍手術(shù)期出血，降低輸血率。

　　靜脈使用的劑量和時(shí)間

　　現(xiàn)有文獻(xiàn)報(bào)道顯示，在氨甲環(huán)酸使用方式、劑量、時(shí)間方面存在較多的差異，給出一個(gè)確定性的結(jié)論比較困難，但基于現(xiàn)有文獻(xiàn)報(bào)道，可以總結(jié)幾條大體的應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)。

　　大部分文獻(xiàn)報(bào)道關(guān)節(jié)置換圍手術(shù)期的使用劑量為 10-20 mg/kg，或者給予固定劑量 1 g，但具體劑量仍存有較大爭(zhēng)議，有文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，高劑量可以減少出血，但也有文獻(xiàn)認(rèn)為劑量高低并不影響出血量。近期對(duì)多個(gè)領(lǐng)域使用氨甲環(huán)酸文獻(xiàn)（劑量從 5.5 mg-300 mg/kg 不等）進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)的一項(xiàng)研究發(fā)表發(fā)現(xiàn)，氨甲環(huán)酸劑量高低和患者失血量之間并沒有必然聯(lián)系，固定劑量 1 g 或者每公斤體重 14 mg/kg 對(duì)成人而言已經(jīng)足夠。但另一項(xiàng)系統(tǒng)評(píng)價(jià)則得出相反的結(jié)論，在全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)中總劑量使用超過(guò) 4 g 可以降低輸血率。

　　對(duì)全關(guān)節(jié)置換術(shù)的患者，氨甲環(huán)酸使用的時(shí)機(jī)和時(shí)間在降低失血，減少輸血率方面扮演了非常重要的角色。Tanaka 等研究發(fā)現(xiàn)，手術(shù)開始前 10 min 滴注氨甲環(huán)酸比松止血帶前 10 min 滴注氨甲環(huán)酸止血效果更好。Imai 等人也報(bào)道了類似的結(jié)果。

　　有學(xué)者經(jīng)研究后認(rèn)為術(shù)后再次給予氨甲環(huán)酸比探討如何一次給予合適劑量的氨甲環(huán)酸更為有意義。氨甲環(huán)酸多次給藥能獲得比單次給藥更好的止血效果。一項(xiàng)包含 18 個(gè)隨機(jī)對(duì)照研究 1094 例全膝關(guān)節(jié)置換的 Meta 分析總結(jié)，在術(shù)后再次給予氨甲環(huán)酸交單次給予氨甲環(huán)酸降低輸血率效果更好。Iwai、Tananka 等建議在術(shù)后再次給予氨甲環(huán)酸能更有效的減少術(shù)后失血，降低輸血率。

　　基于上述研究證據(jù)，作者建議，對(duì)關(guān)節(jié)置換術(shù)的患者氨甲環(huán)酸靜脈滴注的劑量在 10-20 mg/kg 最為合適；在關(guān)節(jié)手術(shù)開始前給予一次氨甲環(huán)酸，結(jié)束后至少再給予一次，這符合氨甲環(huán)酸的代謝特征：在健康人體中，給予 10 mg/kg，血藥濃度在 10-15ng/ml（該濃度是纖維蛋白溶解抑制的最佳濃度），維持約 3-4 小時(shí)?；蛘咧苯影匆?guī)定劑量，規(guī)定時(shí)間靜脈滴注氨甲環(huán)酸：手術(shù)開始前 1 g，手術(shù)結(jié)束關(guān)閉切口前 1 g。

　　氨甲環(huán)酸在高血栓風(fēng)險(xiǎn)患者中的應(yīng)用

　　關(guān)于氨甲環(huán)酸臨床應(yīng)用的大部分研究都將有高血栓風(fēng)險(xiǎn)（既往有卒中病史、既往有心臟支架植入、既往有深靜脈血栓事件、既往有心梗病史、既往有冠脈搭橋或者有血栓形成傾向疾病如蛋白 C 缺乏等）的患者排除在外，因此要評(píng)估這類患者氨甲環(huán)酸應(yīng)用的安全性存在較大困難。

　　一項(xiàng)對(duì) 1102 例 ASA 評(píng)級(jí) III-IV 級(jí)的全關(guān)節(jié)置換術(shù)患者進(jìn)行氨甲環(huán)酸研究發(fā)現(xiàn)，240 例高危血栓風(fēng)險(xiǎn)的患者接受氨甲環(huán)酸治療，術(shù)后 30 天患者的癥狀性靜脈血栓危險(xiǎn)性并沒有增高。但相關(guān)研究太少，很難就此得出相對(duì)肯定的結(jié)論。因此有學(xué)者建議，對(duì)此類高血栓風(fēng)險(xiǎn)的患者，局部應(yīng)用氨甲環(huán)酸可能更為恰當(dāng)。

　　氨甲環(huán)酸和深靜脈血栓預(yù)防

　　目前臨床上對(duì)關(guān)節(jié)置換術(shù)后深靜脈血栓預(yù)防非常重視，也有很多的相關(guān)藥物被用于靜脈血栓的預(yù)防。目前并沒有文獻(xiàn)證明，氨甲環(huán)酸和抗凝藥物連用會(huì)增加深靜脈血栓的發(fā)生率。

　　禁忌證、注意點(diǎn)、并發(fā)癥

　　氨甲環(huán)酸在關(guān)節(jié)置換中使用的禁忌證包括過(guò)敏、活動(dòng)性的血栓性疾病、癲癇。癲癇疾病不用使用氨甲環(huán)酸的原因是該藥物能穿透血腦屏障，通過(guò)甘氨酸受體結(jié)合誘發(fā)癲癇，已有相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道應(yīng)用高劑量（50 mg/kg）時(shí)容易誘發(fā)癲癇。

　　有文獻(xiàn)報(bào)道，使用氨甲環(huán)酸的患者術(shù)后可能出現(xiàn)視力障礙和辨色能力受損，因此對(duì)有視力障礙的患者應(yīng)用氨甲環(huán)酸是個(gè)相對(duì)禁忌證。而在關(guān)節(jié)置換術(shù)中，氨甲環(huán)酸使用劑量較小，可較少考慮這一問(wèn)題。氨甲環(huán)酸是通過(guò)腎臟代謝的，因此對(duì)腎功能受損的患者需注意調(diào)整劑量。

　　止血類藥物使用最為重要的一個(gè)問(wèn)題，也是大家最關(guān)心的問(wèn)題就是深靜脈血栓事件。在應(yīng)用氨甲環(huán)酸后通過(guò)超聲、全身 CT、灌注掃描、靜脈造影等措施進(jìn)行血栓的探查，并未發(fā)現(xiàn)血栓風(fēng)險(xiǎn)增高。多個(gè) Meta 分析也并非發(fā)現(xiàn)氨甲環(huán)酸使用會(huì)增高 VTE、感染或其他相關(guān)副反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。

　　總結(jié)全文的主要觀點(diǎn)如下：

　　1. 關(guān)節(jié)置換術(shù)開始前靜脈給予一定劑量的氨甲環(huán)酸；術(shù)后給予至少一次的氨甲環(huán)酸。具體劑量推薦為 10-20 mg/kg，或者固定劑量 1 g；

　　2. 氨甲環(huán)酸局部應(yīng)用時(shí)，超過(guò) 2 g 劑量的止血效果要好于低劑量；

　　3. 對(duì)有高血栓風(fēng)險(xiǎn)的患者，氨甲環(huán)酸局部應(yīng)用作為首選；

　　4. 對(duì)關(guān)節(jié)置換的人群，目前的研究證據(jù)并未發(fā)現(xiàn)應(yīng)用氨甲環(huán)酸會(huì)增加癥狀性靜脈血栓栓塞事件的發(fā)生率，應(yīng)用氨甲環(huán)酸的相關(guān)副反應(yīng)事件較少。