類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）與糖尿病、高血壓一樣，被稱(chēng)為“不死的癌癥”，是一種以慢性、對(duì)稱(chēng)性、進(jìn)行性關(guān)節(jié)破壞為主要臨床表現(xiàn)的自身免疫性疾病，病理上以血管翳形成、骨及軟骨破壞為主，隨著疾病發(fā)展最終可導(dǎo)致關(guān)節(jié)畸形和功能障礙，嚴(yán)重影響患者的生活、工作及壽命。

RA是“終身性疾病”，它的治療，自然也需要打“持久戰(zhàn)”。藥物療法是當(dāng)前治療RA的最重要方法，良好的用藥方案及方案管理是患者獲得更好的治療效果并改善預(yù)后的前提條件。有些患者因?yàn)閷?duì)疾病及藥物特點(diǎn)缺乏了解，對(duì)治療的依從性差，治療過(guò)程中常常自行減少藥物用量或自行停藥，導(dǎo)致病情反復(fù)活動(dòng)、關(guān)節(jié)破壞進(jìn)展。那么在RA治療中，若無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)或出現(xiàn)嚴(yán)重感染等情況，減藥、停藥依然是一種奢求嗎？到底什么情況下可以減停藥，又該如何進(jìn)行減停藥呢？本文就此問(wèn)題展開(kāi)討論。

臨床達(dá)標(biāo)治療緩解后可酌情減停藥

RA減停藥的前提條件：治療達(dá)標(biāo)。

近年來(lái)，“達(dá)標(biāo)治療”[1]的理念被引入到風(fēng)濕性疾病治療領(lǐng)域中，成為RA臨床治療的核心策略。激素作為“橋治療”、DMARDs聯(lián)合、加用生物制劑等治療方案大大協(xié)助了治療目標(biāo)的實(shí)現(xiàn)，提高了RA緩解率、控制了疾病活動(dòng)度。“達(dá)標(biāo)治療”主要用于慢性病的長(zhǎng)期管理，是采用某種評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)作為患者治療目標(biāo)，根據(jù)目標(biāo)調(diào)整治療方案以實(shí)現(xiàn)目標(biāo)的治療策略。在RA中，治療“目標(biāo)”根據(jù)患者關(guān)節(jié)腫脹的數(shù)量、關(guān)節(jié)腫脹的程度，以及患者、醫(yī)生對(duì)病情的全面評(píng)估與血沉或C反應(yīng)蛋白水平進(jìn)行綜合評(píng)分后獲得。臨床使用的RA目標(biāo)有所不同，常用的包括：DAS28評(píng)分，CDAI，SDAI等。當(dāng)RA患者達(dá)到治療目標(biāo)，在醫(yī)生專(zhuān)業(yè)檢查判斷后，遵循醫(yī)生的建議，可考慮實(shí)施減藥措施，甚至停藥。

1.RA病情緩解后，藥物劑量可逐漸減量，藥物種類(lèi)也可減少；

2.RA臨床緩解達(dá)1年以上，可根據(jù)實(shí)際情況考慮停藥，但部分患者可能會(huì)出現(xiàn)病情反復(fù)（甚至停藥多年以后），停藥期間仍需定期隨訪(fǎng)；

3.2018中國(guó)RA指南提示達(dá)到以下條件，可定義為臨床緩解：

①DAS28≤2.6；

②CDAI≤2.8；

③SDAI≤3.3。

4.建議給患者建立個(gè)體化治療目標(biāo)，有些患者的目標(biāo)可以設(shè)置為低疾病活動(dòng)度狀態(tài)：

①DAS28≤3.2；

②CDAI≤10；

③SDAI≤11。

謹(jǐn)慎減停藥

2015年，ACR關(guān)于RA治療指南建議中提到：若RA患者長(zhǎng)期持續(xù)緩解可考慮減藥，首先減量或停用糖皮質(zhì)激素（GC）或非甾類(lèi)抗炎藥（NSAIDs）→→其次減停生物制劑（特別是生物制劑與其他傳統(tǒng)DMARDs聯(lián)合使用時(shí)）→→最后在醫(yī)生的建議下，謹(jǐn)慎調(diào)整減量MTX或其它傳統(tǒng)DMARDs。

優(yōu)先減少或停用GC或NSAIDs

在RA治療中，GC及NSAIDs作為“橋治療“的價(jià)值已得到公認(rèn)。但鑒于長(zhǎng)期應(yīng)用GC及NSAIDs可能產(chǎn)生嚴(yán)重的不良反應(yīng)（如：惡心、嘔吐、消化道出血、穿孔、心肺功能事件等），EULAR指南以及APLAR指南都明確指出：RA患者治療達(dá)到緩解持續(xù)6個(gè)月后，應(yīng)考慮逐步減少GC和NSAIDs劑量至停用[2]。

1.1短療程應(yīng)用GC或NSAIDs的患者，當(dāng)關(guān)節(jié)炎癥狀基本消退時(shí)，即可停藥；

1.2使用GC2-3周以上患者，其下丘腦-垂體-腎上腺軸已受到抑制，恢復(fù)較慢，所以需采用遞減法減停GC；

1.3有研究顯示GC停用所需時(shí)間與DAS28評(píng)分間呈正相關(guān)[3]，對(duì)于長(zhǎng)期大量應(yīng)用GC者，減停GC相對(duì)困難，不可操之過(guò)急；在GC減量過(guò)程中可能容易出現(xiàn)關(guān)節(jié)腫痛等癥狀的反復(fù)，故GC減停時(shí)間更長(zhǎng)（可能需要數(shù)月，甚至1-2年）；

1.4治療反應(yīng)較慢或無(wú)反應(yīng)的患者，在使用大劑量GC或NSAIDs治療后6-8周也需減量。

其次減停生物制劑

生物制劑的減停是臨床上非常重要且不可回避的問(wèn)題，不僅是因?yàn)橛泻艽笠徊糠諶A患者不能承擔(dān)起長(zhǎng)期生物制劑治療的費(fèi)用；還因?yàn)榭紤]長(zhǎng)期使用該類(lèi)藥物安全性（出現(xiàn)感染或腫瘤）的問(wèn)題。

根據(jù)國(guó)內(nèi)外“達(dá)標(biāo)治療“策略的相關(guān)報(bào)道建議：使用生物制劑達(dá)標(biāo)后隨訪(fǎng)至半年仍維持低活動(dòng)度的患者，在減量或停用GC后，可根據(jù)病情減量生物制劑（特別是生物制劑與傳統(tǒng)DMARDs聯(lián)合使用時(shí)），減量過(guò)程中需嚴(yán)密監(jiān)測(cè)，謹(jǐn)防患者疾病復(fù)發(fā)，直至停藥。

2015年4月英國(guó)醫(yī)學(xué)期刊（BMJ）發(fā)表了荷蘭學(xué)者的一項(xiàng)多中心、開(kāi)放、隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)DRESS研究，首次應(yīng)用“達(dá)標(biāo)治療“理念對(duì)已持續(xù)穩(wěn)定的RA患者實(shí)施個(gè)體化方案減停生物制劑[4]。該試驗(yàn)納入180例平均病程為10年的RA患者，且接受TNF-α拮抗劑足劑量治療并維持病情穩(wěn)定至少6個(gè)月；試驗(yàn)按照2:1比例，隨機(jī)分為減停組121例和常規(guī)組59例；減停組患者采用達(dá)標(biāo)式減停策略，即每三個(gè)月調(diào)整一次TNF-α拮抗劑給藥間隔（由每10天一次調(diào)整至每15天一次）；如無(wú)復(fù)發(fā)，6個(gè)月后即可停藥；如在任一時(shí)間點(diǎn)病情復(fù)發(fā)，則恢復(fù)至上一個(gè)有效給藥間隔，或改用另一種生物制劑；常規(guī)組繼續(xù)足量應(yīng)用TNF-α拮抗劑，每3個(gè)月對(duì)病情評(píng)估一次；隨訪(fǎng)18個(gè)月，評(píng)估兩組的復(fù)發(fā)率可發(fā)現(xiàn)：針對(duì)已獲低活動(dòng)度或臨床緩解的RA患者，應(yīng)用達(dá)標(biāo)式減停TNF-α拮抗劑的策略對(duì)臨床療效的維持，非劣于繼續(xù)足量給藥的患者；約2/3患者可減停TNF-α拮抗劑，且在關(guān)節(jié)功能、生存質(zhì)量、不良事件等方面與足量給藥組并無(wú)顯著差異。

但是需要注意的是，并不是每一位達(dá)到低級(jí)別活動(dòng)度的患者都可以進(jìn)行生物制劑減停，還要考慮患者的個(gè)體差異。何時(shí)減量、何時(shí)停藥，都需要醫(yī)生根據(jù)不同患者的不同情況制定個(gè)體化治療方案。

謹(jǐn)慎酌情減量傳統(tǒng)DMARDs

2016年EULAR關(guān)于RA治療的推薦中，最后提到：如果患者持續(xù)緩解，已經(jīng)停用糖皮質(zhì)激素及生物制劑等，醫(yī)生可與患者商量謹(jǐn)慎調(diào)整、減量MTX或其他傳統(tǒng)DMARDs。目前關(guān)于RA治療的研究熱點(diǎn)雖然是生物制劑等，但指南仍然建議將傳統(tǒng)DMARDs作為最后減量的藥物，足以證明傳統(tǒng)DMARDs在長(zhǎng)期穩(wěn)定病情方面的肯定。

1.1逐漸減量傳統(tǒng)DMARDs優(yōu)于立即停藥

SchettG等人在AnnRheumDis上發(fā)表了綜述[5]，旨在討論傳統(tǒng)DMARDs減量方式的進(jìn)展。對(duì)傳統(tǒng)DMARDs逐漸減藥和立即停藥進(jìn)行了研究，進(jìn)一步描述患者合理減量傳統(tǒng)DMARDs后使用生物標(biāo)記物預(yù)測(cè)疾病復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的可能。研究發(fā)現(xiàn)，傳統(tǒng)DMARDs逐漸減量維持的方案與立即停藥相比，患者疾病重新活動(dòng)的比例更低，能更好地維持治療達(dá)標(biāo)！

1.2減藥需循序漸進(jìn)

對(duì)于長(zhǎng)期穩(wěn)定的患者而言，在糖皮質(zhì)激素、NSAIDs、生物制劑均已停用的情況下，各種傳統(tǒng)DMARDs在逐步減量的過(guò)程中該如何操作，是一個(gè)需要重視的問(wèn)題。傳統(tǒng)DMARDs的減量是一個(gè)緩慢的過(guò)程，藥物用量越少，減量的速度就越慢。一般來(lái)說(shuō)，每次減量需至少間隔3個(gè)月以上，期間密切關(guān)注類(lèi)風(fēng)濕因子、血沉、C反應(yīng)蛋白的變化，防止疾病反復(fù)[6]。

如果多種傳統(tǒng)DMARDs聯(lián)合使用，可根據(jù)病情酌情減量，減少1種傳統(tǒng)DMARDs，再隨訪(fǎng)3-6個(gè)月，仍維持疾病低活動(dòng)度，可以再減少1種傳統(tǒng)DMARDs，如此循環(huán)。值得注意的是，在任何減藥過(guò)程中病情反復(fù)，就要考慮恢復(fù)前一步驟的給藥劑量或根據(jù)實(shí)際情況加用其它傳統(tǒng)DMARDs治療。

在減量過(guò)程中，依次減量的藥物選擇，也至關(guān)重要，一般考慮保留治療效果更佳且副作用較小的藥物，如艾拉莫德。有研究[7]顯示，艾拉莫德可用于RA的長(zhǎng)期治療并可用于經(jīng)其他DMARDs治療效果不佳的RA患者；與其他傳統(tǒng)DMARDs相比，耐受較好、安全性更高，副作用更小。

1.3停藥需謹(jǐn)慎

EULAR建議中提及的是，減少傳統(tǒng)DMARDs的用量，而不是停止使用。

2010年O＇Mahony等發(fā)表于AnnRheumDis的研究[8]結(jié)果顯示，緩解后病情持續(xù)穩(wěn)定的RA患者，停用傳統(tǒng)DMARDs后，病情復(fù)發(fā)率高達(dá)70%，是長(zhǎng)期維持用藥患者的2倍。

另，國(guó)內(nèi)也有研究[9]提出，停藥后疾病重新活動(dòng)的RA患者再次治療達(dá)到緩解的困難將會(huì)大大增加。

以上這一系列研究結(jié)果都在闡述一個(gè)問(wèn)題：傳統(tǒng)DMARDs不可以輕易停止使用，尤其是長(zhǎng)病程患者。但一般來(lái)說(shuō)，對(duì)那些初始、病程非常短，且經(jīng)治療很快達(dá)到緩解的早期RA患者，可以酌情考慮停藥。