2型糖尿?。?a name="InnerLinkKeyWord" href="http://www.coldnoir.com/tnbpd/tnblx/2x/" target="_blank">T2DM）與骨關(guān)節(jié)炎（OA）皆是常見(jiàn)的疾病，并且其發(fā)病率在可預(yù)見(jiàn)的將來(lái)將會(huì)進(jìn)一步升高。由于2型糖尿病與骨關(guān)節(jié)炎的發(fā)病率高，且兩種疾病存在相同的危險(xiǎn)因素，因此，同一患者常常同時(shí)罹患2型糖尿病與骨關(guān)節(jié)炎。骨關(guān)節(jié)炎與肥胖癥的關(guān)系已經(jīng)得到學(xué)術(shù)界的公認(rèn)，而2型糖尿病患者絕大部分患有肥胖癥。

眾所周知，衰老即是2型糖尿病的危險(xiǎn)因素，同時(shí)也是骨關(guān)節(jié)炎的危險(xiǎn)因素，根據(jù)美國(guó)本土的研究報(bào)道，在18至44歲年齡段人群中罹患2型糖尿病的人數(shù)高達(dá)460萬(wàn)，在45至64歲年齡段人群中罹患2型糖尿病人數(shù)高達(dá)1430萬(wàn)，在65歲以上人群中罹患2型糖尿病的人數(shù)高達(dá)1200萬(wàn)。骨關(guān)節(jié)炎的流行病學(xué)同樣存在相同的特點(diǎn)，影像學(xué)診斷的骨關(guān)節(jié)炎發(fā)病率隨著年齡的增長(zhǎng)急劇增加，25歲以上人群中患有骨關(guān)節(jié)炎的比例將近14%，而在60歲以上人群中患有骨關(guān)節(jié)炎的比例猛增至60%。

2型糖尿病(T2DM)是一種高度流行的復(fù)雜疾病，其發(fā)病受到遺傳和環(huán)境危險(xiǎn)因素的共同影響，特別是會(huì)導(dǎo)致超重和肥胖的不良生活習(xí)慣。年齡越大，患病率越高，65歲以上人群中有10%以上有T2DM。這種疾病合并了幾種缺陷，其中包括胰腺β細(xì)胞分泌胰島素的缺陷，以及主要存在于骨骼肌和肝臟但也存在于其他組織的細(xì)胞胰島素抵抗。

長(zhǎng)期的高血糖，無(wú)論是在空腹還是餐后狀態(tài)，都會(huì)導(dǎo)致晚期糖化終產(chǎn)物(AGEs)、氧化應(yīng)激和低度炎癥，并導(dǎo)致血管損傷，主要損傷發(fā)生在心臟、腎臟、眼睛、神經(jīng)，其他組織同樣會(huì)受到不同程度的損傷。

根據(jù)流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示，近一半(47.3%)的T2DM患者患有某種類型的關(guān)節(jié)炎。骨關(guān)節(jié)炎（OA）是一種影響手、髖、膝關(guān)節(jié)的異質(zhì)性疾病。除了不同的定位外，學(xué)術(shù)界已經(jīng)提出了不同的OA表型，包括與年齡相關(guān)的、與代謝綜合征(Mets)相關(guān)的(與腹部肥胖密切相關(guān))、與遺傳相關(guān)的和創(chuàng)傷后OA。在與Mets相關(guān)的OA中，超重/肥胖對(duì)關(guān)節(jié)的機(jī)械影響可能很容易解釋下肢OA。

Mets的其他成分，包括血糖異常(可被認(rèn)為相當(dāng)于糖尿病前期狀態(tài))、高血壓和致動(dòng)脈粥樣硬化的血脂異?？赡芄餐颡?dú)立參與OA的病理生理。值得注意的是，根據(jù)統(tǒng)一的定義，超過(guò)四分之三的T2DM患者患有代謝綜合征。到目前為止，盡管沒(méi)有在同一項(xiàng)研究中發(fā)現(xiàn)膝關(guān)節(jié)OA的嚴(yán)重程度與代謝綜合征之間存在顯著的關(guān)聯(lián)；但是，有癥狀的膝關(guān)節(jié)OA的影像學(xué)分級(jí)被發(fā)現(xiàn)與高血壓、血脂異常和代謝綜合征顯著相關(guān)。

在本篇文獻(xiàn)綜述中，我們?cè)噲D探討T2DM是否與體重超負(fù)荷之外的OA有關(guān)，以及T2DM是否可能在OA的病理生理中發(fā)揮作用。T2DM對(duì)OA治療預(yù)后的影響也是一個(gè)令人感興趣的話題。目前，有多種藥物治療可供選擇，這可能能夠滿足對(duì)OA的癥狀的治療需求。然而，越來(lái)越多的證據(jù)表明，一些最常用的治療OA的藥物伴隨著不可忽視的副作用，包括撲熱息痛和非甾體抗炎藥(NSAID)。此外，我們回顧了已發(fā)表的文章，以期討論T2DM與OA同時(shí)存在是否會(huì)對(duì)OA的治療帶來(lái)額外的問(wèn)題。

2型糖尿病人群中OA的發(fā)生與發(fā)展

盡管T2DM與OA之間的因果關(guān)系仍未明確，但是兩者疾病存在相關(guān)性已經(jīng)被證實(shí)。Louati等人對(duì)納入100多萬(wàn)參與者的49項(xiàng)研究進(jìn)行了薈萃分析，發(fā)現(xiàn)OA和T2DM顯著相關(guān)。OA組患T2DMvs非OA組患T2DM的OR值為1.41(95%CI為1.21，1.65)，OA組患者中罹患T2DM的比例為14%。在該人群(平均年齡61歲)中，T2DM患者中OA的患病率為30%(38%的手部OA、12%的髖部OA和17%的膝骨性關(guān)節(jié)炎)。在另一項(xiàng)Meta分析中，僅包括控制體重或體重指數(shù)(BMI)的研究表明，T2DM患者OA的發(fā)生率也很高，與非T2DM人群相比，OR為1.25(95%CI為1.05，1.46)。

T2DM可能是OA進(jìn)展的危險(xiǎn)因素。研究發(fā)現(xiàn)，T2DM與關(guān)節(jié)間隙狹窄度進(jìn)展(JointSpaceNarrowing，JSN)相關(guān)，認(rèn)為T2DM是膝骨關(guān)節(jié)炎患者疾病進(jìn)展的危險(xiǎn)因素，而沒(méi)有發(fā)現(xiàn)Mets或其他代謝因素與影像學(xué)進(jìn)展之間存在任何關(guān)系。T2DM是關(guān)節(jié)置換術(shù)的獨(dú)立危險(xiǎn)預(yù)測(cè)因子。在控制了年齡、體重指數(shù)和其他潛在的混雜因素后，罹患T2DM的患者因嚴(yán)重OA需進(jìn)行關(guān)節(jié)置換的的風(fēng)險(xiǎn)增加了一倍。罹患T2DM的患者合并OA時(shí)，往往存在更嚴(yán)重的臨床癥狀和更明顯的關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)改變。

OA的病理生理及與糖尿病的關(guān)系

T2DM對(duì)OA的致病作用主要通過(guò)兩個(gè)途徑：(1)慢性高血糖，導(dǎo)致關(guān)節(jié)組織中氧化應(yīng)激、促炎細(xì)胞因子和AGEs的過(guò)度產(chǎn)生；(2)胰島素抵抗，可能在局部發(fā)揮作用，但也可能通過(guò)全身低度炎癥狀態(tài)發(fā)揮作用。瘦素(Leptin)是一種主要由脂肪組織分泌的脂肪因子，能促進(jìn)軟骨細(xì)胞凋亡，增加軟骨細(xì)胞分泌細(xì)胞因子和基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)。胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)和肥胖也與游離脂肪酸(FFA)升高有關(guān)，F(xiàn)FA可能調(diào)節(jié)OA的進(jìn)展。

在永生化的人軟骨細(xì)胞和原代培養(yǎng)的人軟骨細(xì)胞的培養(yǎng)中，發(fā)現(xiàn)胰島素通過(guò)降低LC3Ⅱ的表達(dá)和增加Akt和rpS6的磷酸化而下調(diào)自噬。自噬是關(guān)節(jié)軟骨中一種重要的內(nèi)穩(wěn)態(tài)機(jī)制，在T2DM和OA患者中，該機(jī)制存在缺陷。胰島素治療后，MMP-13和IL-1b表達(dá)增加。此外，與正常人和非糖尿病OA患者相比，糖尿病OA患者的軟骨細(xì)胞LC3降低，p-rpS6表達(dá)增加。

胰島素抵抗和T2DM通常是內(nèi)臟肥胖的結(jié)果，內(nèi)臟肥胖是促炎細(xì)胞因子的重要來(lái)源，可導(dǎo)致輕度慢性代謝性炎癥，從而導(dǎo)致關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)損傷。由于糖尿病患者滑膜組織的局部胰島素抵抗，可能對(duì)關(guān)節(jié)組織造成損害，但關(guān)節(jié)損害也可能來(lái)源于全身低度炎癥狀態(tài)的影響。胰島素是滑膜炎癥和分解代謝的重要負(fù)調(diào)節(jié)因子，肥胖患者胰島素抵抗的發(fā)生將削弱胰島素減輕OA炎癥和分解代謝介質(zhì)的能力。

軟骨是一種無(wú)血管化、不受神經(jīng)支配的組織，它通過(guò)關(guān)節(jié)腔的滑液和軟骨下骨獲取營(yíng)養(yǎng)。軟骨細(xì)胞是表達(dá)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(GLUT)(特別是GLUT-1、GLUT-3和GLUT-9)的糖酵解細(xì)胞。在正常條件下，能夠感知細(xì)胞周圍的葡萄糖濃度并調(diào)節(jié)GLUT的表達(dá)。軟骨細(xì)胞適應(yīng)局部葡萄糖水平的能力在OA過(guò)程中喪失，這可能與高葡萄糖攝取和潛在的葡萄糖毒性相關(guān)。局部高糖濃度導(dǎo)致間充質(zhì)干細(xì)胞、肌肉干細(xì)胞和脂肪干細(xì)胞向軟骨細(xì)胞分化的減少，這可能進(jìn)一步降低OA已降低的軟骨再生潛力。

目前，高血糖對(duì)滑膜的影響尚不清楚。高濃度葡萄糖通過(guò)氧化應(yīng)激增加滑膜成纖維細(xì)胞表達(dá)促血管生成因子。糖尿病在體內(nèi)模型中引起更多的滑膜炎癥，已知滑膜新生血管可在局部誘導(dǎo)促炎細(xì)胞，這與臨床觀察到糖尿病患者比非糖尿病患者膝關(guān)節(jié)OA更多的滑膜炎是一致的。

與非糖尿病OA患者滑膜相比，T2DM-OA患者滑膜中巨噬細(xì)胞明顯增多，TNF-a水平明顯升高。此外，在T2DM患者OA成纖維樣滑膜細(xì)胞培養(yǎng)中，胰島素受體的胰島素依賴性磷酸化和絲氨酸/蘇氨酸激酶Akt(在胰島素作用的細(xì)胞內(nèi)反應(yīng)中起關(guān)鍵作用)被減弱，證實(shí)T2DM患者OA患者滑膜存在胰島素抵抗。

已知糖尿病可減少骨重塑，高血糖濃度與膝關(guān)節(jié)骨髓病變有關(guān)，而骨髓病變可預(yù)測(cè)OA結(jié)構(gòu)損傷。糖尿病晚期膝骨關(guān)節(jié)炎軟骨下骨的丟失是由較低的骨密度和較高的孔隙率確定的，與體重?zé)o關(guān)。AGE（晚期糖基化終末產(chǎn)物）在糖尿病患者軟骨下骨中的蓄積大于非糖尿病患者，這可能影響軟骨下骨的機(jī)械阻力并表現(xiàn)出促炎反應(yīng)。

眾所周知，糖尿病可導(dǎo)致微血管改變，增加患某些骨關(guān)節(jié)疾病的風(fēng)險(xiǎn)。同樣的機(jī)制(即微血管改變的存在)似乎也存在于糖尿病和OA之間。軟骨下骨存在動(dòng)脈和靜脈穿插其中。對(duì)于長(zhǎng)骨(如髖部)，有四條動(dòng)脈輸入，即滋養(yǎng)動(dòng)脈、骨膜動(dòng)脈、干骺端動(dòng)脈和骨骺動(dòng)脈。特別是，長(zhǎng)骨頭的軟骨下區(qū)域是高度血管化的，這表明軟骨下骨對(duì)血液供應(yīng)的需求很高。由于糖尿病可導(dǎo)致相應(yīng)的微血管改變，糖尿病也可能通過(guò)這一途徑增加OA的風(fēng)險(xiǎn)。