甲亢性低鉀麻痹：只知道補(bǔ)鉀遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠

　　甲亢性低鉀周期性麻痹到底是什么？

　　甲亢性低鉀周期性麻痹（TPP）是發(fā)生在某些甲亢患者，以發(fā)作性肌無力和低鉀血癥為特征、甲狀腺毒血癥解除后可自行緩解的離子通道疾病。TPP 是周期性麻痹最常見的病因，尤其多見于亞洲和拉丁美洲年輕男性，該人群中青年男性甲亢患者約 10% 會發(fā)生低鉀周期性麻痹。

　　盡管甲亢女性多見，但 TPP 卻多見于男性，男女比例從 17:1 到 70:1 不等。其臨床發(fā)作特點(diǎn)與家族性低鉀周期性麻痹（FHPP）類似，表現(xiàn)為反復(fù)短暫發(fā)作的肌無力，重者可引起肌肉軟癱，近端肌肉比遠(yuǎn)端肌肉受累更嚴(yán)重，常常先累及下肢，然后發(fā)展至肩胛帶和上肢。與格林巴利綜合征、橫貫性脊髓炎和脊索急性壓迫導(dǎo)致的肌肉癱瘓相比，TPP 極少影響呼吸肌，從不影響腸道和膀胱平滑肌功能。攝入富含碳水化合物的食物或甜點(diǎn)、飲酒、劇烈運(yùn)動常常是 TPP 發(fā)作的誘因，每次發(fā)作持續(xù)幾小時至 72 小時，發(fā)作間歇期無任何癥狀。

　　TPP 與 FHPP 的區(qū)別有哪些？

　　與 FHPP 不同的是：

　?、侔l(fā)病年齡：TPP 發(fā)病年齡 20～40 歲，F(xiàn)HPP 一般在 20 歲以下發(fā)??；

　　②性別和種族差異：TPP 多見于亞洲和美洲印第安人，男性明顯多于女性，F(xiàn)HPP 多見于高加索人，無性別差異；

　?、奂易迨罚篢PP 有甲亢家族史，F(xiàn)HPP 有低鉀麻痹家族史；

　　④甲亢病史：TPP 僅發(fā)生在甲亢患者，當(dāng)甲狀腺功能恢復(fù)正常時停止發(fā)作，F(xiàn)HPP 沒有甲亢的臨床特征；

　?、?a target="_blank" href="http://www.coldnoir.com/yuer/beiyun/ysyc/" name="InnerLinkKeyWord">遺傳傾向：TPP 多為散發(fā)性，F(xiàn)HPP 屬常染色體顯性遺傳性離子通道疾病，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)與骨骼肌上編碼二氫吡啶類敏感的電壓門控鈣離子通道α1 亞單位的基因（dihydropyridine-sensitive voltage-gated Ca2+ channel α1-subunit，CACNA1S）（FHPP typeⅠ）或者河豚毒敏感的電壓門控鈉離子通道α亞單位基因（tetrodotoxin-sensitive voltage-gated Na+ channel α-subunit，SCN4A）（FHPP typeⅡ）突變有關(guān)。

　　TPP 的發(fā)生機(jī)制

　　一般認(rèn)為，TPP 的發(fā)生機(jī)制目前仍不太清楚，可能與細(xì)胞膜上的 Na-K-ATP 酶活性增加有關(guān)，Na-K-ATP 酶基因的上游存在甲狀腺素反應(yīng)元件（TREs），甲狀腺素能通過轉(zhuǎn)錄和轉(zhuǎn)錄后機(jī)制增加 Na-K-ATP 酶的活性。甲亢時β腎上腺能受體激活進(jìn)一步增加 Na-K-ATP 酶的活性，從而促進(jìn)鉀離子由細(xì)胞外向細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)移，這也能解釋為什么臨床上應(yīng)用非選擇性β受體阻斷劑能部分緩解低鉀麻痹的發(fā)作。

　　此外，TPP 患者與沒有 TPP 的甲亢患者相比，口服葡萄糖刺激的胰島素分泌更多，而胰島素能增加 Na-K-ATP 酶的活性，這可以解釋為什么富含碳水化合物的食物和甜點(diǎn)容易誘發(fā)低鉀麻痹的發(fā)作。骨骼肌運(yùn)動時鉀離子從細(xì)胞流出，休息時鉀離子則進(jìn)入到細(xì)胞內(nèi)，此可以解釋為什么低鉀麻痹發(fā)作僅發(fā)生在運(yùn)動后休息期間，而再次遠(yuǎn)動時可終止發(fā)作。近來研究表明 TPP 也屬于離子通道疾病，與一個新的基因 KCNJ18 的突變有關(guān)，該基因編碼內(nèi)向整流型鉀離子通道 kir2.6，該基因在骨骼肌上表達(dá)，其轉(zhuǎn)錄受甲狀腺激素的調(diào)節(jié)。

　　TPP 的治療

　　TPP 的治療包括迅速糾正低鉀血癥和防治低鉀麻痹的再次發(fā)作。

　　低鉀發(fā)作時給予 10% 氯化鉀溶入到生理鹽水中以 10 mmol/小時的速度靜脈滴注（1 g 氯化鉀含 12.5 mmol 鉀離子）或口服氯化鉀 2 g，每 2 小時 1 次，但要注意密切監(jiān)測血鉀，以防出現(xiàn)反彈性高鉀血癥。有研究表明，口服大劑量普萘洛爾（3～4 mg/kg）亦可迅速終止低鉀發(fā)作。TPP 的預(yù)防包括避免高碳水化合物、高鹽飲食，避免飲酒和過度勞累；口服普萘洛爾 20～80 mg，每 8 小時 1 次；選用抗甲狀腺藥物或放射性碘或手術(shù)控制甲亢，一旦甲狀腺功能恢復(fù)正常，TPP 就能得到根治。

　　甲亢和糖尿病

　　糖尿病與甲亢看似是兩種獨(dú)立的疾病，但糖尿病合并甲亢的病例在臨床上并不少見，兩者既可同時存在，也可先后發(fā)生。作為內(nèi)分泌科最常見的兩種疾病類型，甲亢和糖尿病之間又存在哪些「羈絆」呢？

　　甲狀腺激素與血糖

　　早在 1923 年就有關(guān)于甲亢合并糖尿病的病例報道[1]。約 20 年后，Houssay BA[2] 發(fā)現(xiàn)，胰腺部分切除的狗給予相對高劑量的甲狀腺干粉，短期內(nèi)就能誘導(dǎo)高血糖，停止給藥后可逆轉(zhuǎn)，但是長期干預(yù)則會出現(xiàn)不可逆的糖尿病狀態(tài)。這是首次通過動物實驗驗證甲狀腺激素與胰腺細(xì)胞之間的聯(lián)系。

　　此后，關(guān)于甲狀腺功能與血糖調(diào)節(jié)之間的研究不斷涌現(xiàn)?，F(xiàn)將甲亢時機(jī)體變化及其對血糖影響總結(jié)如下 [3-7]：

　　甲亢時機(jī)體代謝功能變化對血糖的具體影響

　　胰腺分泌功能異常β細(xì)胞功能受損導(dǎo)致胰島素分泌減少，α細(xì)胞分泌胰高血糖素增加，升高血糖。

　　葡萄糖吸收增加高水平甲狀腺激素導(dǎo)致高代謝狀態(tài)，耗能增加，腸道己糖激酶和磷酸激酶活性增強(qiáng)使腸道葡萄糖吸收增加，升高血糖。

　　葡萄糖利用減少 肌肉組織胰島素敏感性降低，葡萄糖攝取利用減少；T3影響胰島素的抗脂解作用，游離脂肪酸增多，可能通過PI3K途徑從而抑制外周組織利用葡萄糖，升高血糖。

　　肝糖代謝異常肝細(xì)胞膜上葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體（GLUT-2）水平增加，導(dǎo)致肝糖輸出增加，肝糖異生增強(qiáng)，升高血糖。

　　其他激素水平變化甲狀腺激素通過cAMP激活腎上腺素能β受體，增強(qiáng)兒茶酚胺敏感性，后者通過肝和肌細(xì)胞膜受體、cAMP、蛋白激酶激活磷酸化酶，加速糖原分解；另外，IGFBP-1增多、游離IGF-1減少及生長激素增多均產(chǎn)生升血糖效應(yīng)。

　　除了血糖變化，甲狀腺激素還可以增加糖尿病酮癥及酮癥酸中毒發(fā)生率[8，9]。甲亢時機(jī)體各方面的代謝發(fā)生的微妙變化，對于機(jī)體的血糖調(diào)節(jié)有著舉足輕重的影響。但是甲亢和糖尿病之間的關(guān)系，并不僅限于代謝層面。

　　Grave’s 病與 1 型糖尿病

　　甲狀腺疾病中有很大一部分與自身免疫相關(guān)，如Grave’s 病。而糖尿病中也有自身免疫相關(guān)的糖尿病，主要是 1 型糖尿病。那么，這兩種自身免疫相關(guān)的疾病又存在怎樣的聯(lián)系？

　　上個世紀(jì)九十年代，Eiji Kawasaki[10] 等發(fā)現(xiàn)，在自身免疫性甲狀腺疾?。ˋITD）患者中，谷氨酸脫羧酶抗體（GAD65Ab）滴度顯著高于正常組。繼而來自泰國的 Chatchalit Rattarasarn[11] 等發(fā)現(xiàn)，GAD65Ab 陽性的 1 型糖尿病患者更易出現(xiàn)甲狀腺功能紊亂。同時，在 1 型糖尿病而沒有甲狀腺疾病的患者中，約 1/4 體內(nèi)有甲狀腺自身抗體。

　　進(jìn)一步統(tǒng)計研究發(fā)現(xiàn)，1 型糖尿病患者易合并 Grave’s 病。2011 年，Domenico Greco[12] 等人觀察了 470 例 1 型糖尿病人，發(fā)現(xiàn)其中 3% 合并有 Grave’s 病，分析其特點(diǎn)，發(fā)現(xiàn)這類糖尿病患者起病年齡大（平均年齡 38 歲），女性居多，因此建議這類患者甲狀腺功能紊亂多年后需進(jìn)行胰腺自身抗體檢測。

　　目前已證實 1 型糖尿病和 Grave’s 病相關(guān)的共同致病基因包括：HLA DR3/DR4、細(xì)胞毒性 T 淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原-4（CTLA-4）、蛋白酪氨酸磷酸酶非受體型 22 和調(diào)控 T 細(xì)胞分化的 FOXP3 基因[4]。這些基因是兩者共患病的免疫遺傳學(xué)基礎(chǔ)。另外，Horie[13] 等在分析 Grave’s 病合并 1 型糖尿病患者的特點(diǎn)后發(fā)現(xiàn)，其中 60% 患者先表現(xiàn)為 Grave’s 病，而 30% 先出現(xiàn) 1 型糖尿病，同時發(fā)生者相對較少。相關(guān)原因有待進(jìn)一步探索。

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