甲狀腺功能亢進與月經(jīng)紊亂的淵源

　　人類很早就對甲狀腺與性腺的關(guān)系有了很粗淺的表觀認識——甲狀腺在月經(jīng)期、青春期、妊娠期以及絕經(jīng)期腫大。至今我們對這種關(guān)系的認識仍沒有充分的證據(jù)。— D.Marine

　　各種形式的甲狀腺疾病在女性中的發(fā)生率普遍比男性高 4~5 倍。甲狀腺異常多見于婦女的青春期前女性的原因還不清楚。其好發(fā)于女性，對生殖生理方面也有一定影響。甲狀腺功能亢進與低下都對雌激素代謝有明顯的影響。

　　甲狀腺功能亢進癥與卵巢激素

　　甲狀腺功能亢進的婦女在月經(jīng)周期的各個時段，血漿雌激素水平高出正常婦女 2~3 倍。雖然甲狀腺功能亢進癥使性激素結(jié)合球蛋白（SHBG）增加，但是目前尚未確定血漿雌激素的增加是單純由于 SHBG 升高還是有游離雌激素的增加。

　　除了雌激素水平變化，女性甲狀腺功能亢進患者血循環(huán)中雄激素的代謝也發(fā)生變化。血漿睪酮與雄烯二酮的平均水平升高，兩者的生成率及兩者分別轉(zhuǎn)化為雌二醇與雌酮的速度也增高。

　　研究發(fā)現(xiàn)，大部分甲狀腺功能亢進的婦女其血清 LH 、FSH 升高，但其機制目前尚不清楚。有研究報告稱，高甲狀腺素血癥時促進腺激素對促性腺激素-釋放激素的反應(yīng)增強，但在另一些研究中，此種異常卻未得到證實。

　　值得注意的是，甲狀腺功能亢進時生化及激素水平的異常，營養(yǎng)障礙以及情緒的劇烈改變都對月經(jīng)功能產(chǎn)生一定的影響。有關(guān)這方面臨床表現(xiàn)的最早報告是閉經(jīng)，由 Von – Basedow 在 1840 年首先報道。

　　在最近的研究中，研究人員觀察了 214 位甲狀腺毒癥，月經(jīng)紊亂僅 46 名（21.5%），其中 24 名月經(jīng)量減少，15 名月經(jīng)頻發(fā)，5 名稀發(fā)，2 名月經(jīng)量增加，無閉經(jīng)者。而其對照組中，月經(jīng)紊亂者 18 名（8.4%），12 名月經(jīng)稀發(fā)。

　　盡管這一研究表明甲狀腺毒癥病人月經(jīng)紊亂的發(fā)生率高于正常人 2 倍，但仍低于過去的描述。這些結(jié)果與一般認識或經(jīng)典甲狀腺教科書所寫的甲狀腺毒癥中月經(jīng)紊亂的發(fā)生率及類型不一致，說明舊的觀點應(yīng)予以糾正。

　　甲狀腺與乳腺癌的微妙關(guān)系

　　甲狀腺激素在人體中發(fā)揮著不可替代的重要作用，是機體正常生長發(fā)育所必需。甲狀腺激素的缺乏在幼兒期可表現(xiàn)為呆小癥，在成人期則可表現(xiàn)為神經(jīng)系統(tǒng)興奮性減低等一系列相關(guān)癥狀。但在甲狀腺激素分泌過多，即甲狀腺功能亢進時，則會有心動過速、消瘦、易激惹等高代謝及神經(jīng)系統(tǒng)興奮性增高的表現(xiàn)。

　　作為全球女性健康的第一大殺手，乳腺癌的發(fā)病率在近年來逐漸上升。據(jù)估計，全球女性乳腺癌患者將在2020年達到1700萬[1]！同為具有分泌功能的腺體，甲狀腺和乳腺之間是否存在一定的關(guān)聯(lián)呢？我們首先來看看Siegler JE等[2]在2012年分享的一個病例：

　　患者為30歲孕婦，發(fā)現(xiàn)左乳多發(fā)腫塊1個月。既往有Graves’病史4年，服用丙硫氧嘧啶（PTU）治療，病情控制可，4月前因經(jīng)濟原因停用PTU，無卵巢癌或結(jié)腸癌家族史。查體發(fā)現(xiàn)左乳可及三處腫塊，可移動，未見甲狀腺腫、氣管移位，未及明顯甲狀腺結(jié)節(jié)，頸部淋巴結(jié)未及明顯腫大。

　　輔助檢查發(fā)現(xiàn)TSH 0.280 mIU/mL（正常0.340-4.820 mIU/mL），T4 0.83 ng/dL（正常0.77-1.61 ng/dL），乳腺X線提示左乳4處可疑腫塊，B超提示腫塊直徑為0.5 - 2.0 cm，MRI 驗證B超結(jié)果，右乳未見明顯異常，腋下淋巴結(jié)未見腫大。對左乳腫塊行細針穿刺，結(jié)果提示浸潤性導(dǎo)管癌，遂行左側(cè)乳腺根治性切除+前哨淋巴結(jié)清掃術(shù)，術(shù)后病理證實為浸潤性導(dǎo)管癌，伴有2處衛(wèi)星病灶，3個前哨淋巴結(jié)中2個出現(xiàn)微小轉(zhuǎn)移，后患者使用TCH方案化療[2]。

　　該患者發(fā)生乳腺癌時僅30歲，且無明確家族史。Siegler JE在分析該病例后提出，患者發(fā)生乳腺癌可能與Graves’病的甲狀腺機能亢進狀態(tài)相關(guān)，因為已有研究提示甲狀腺激素和雌激素敏感組織間關(guān)系密切[3]，甲狀腺機能亢進狀態(tài)可能會增加原發(fā)性乳腺癌的發(fā)生率。作者同時總結(jié)了雌二醇（E2）和T3、T4在細胞內(nèi)的信號通路，如下圖所示。

　　從圖中可以看到，E2、T3、T4均可激活PI3K和MAPK通路，其作用機制有很多相似之處。我們已知乳腺屬于典型雌激素敏感組織，高雌激素刺激會增加乳腺癌患病風(fēng)險。甲亢患者體內(nèi)T3、T4水平增高，在一定程度上可以激活與E2相同的通路，從而影響乳腺組織細胞的增殖、分化。因此，甲亢患者乳腺癌患病風(fēng)險增加是有一定機制可循的。

　　回顧內(nèi)分泌領(lǐng)域近些年的研究進展，不少學(xué)者對甲亢和乳腺癌之間的關(guān)系進行了探索：

　　2005年，Saraiva PP[4]發(fā)現(xiàn)絕經(jīng)后乳腺癌患者體內(nèi)的甲狀腺激素/E2比值與對照組相比顯著提高，提示乳腺癌發(fā)病率增高可能與這兩種激素的比值不平衡相關(guān)。

　　2013年，Glushakov RI[5]的動物實驗發(fā)現(xiàn)，甲亢、甲減和對照組小鼠的乳腺癌發(fā)病率分別為86.67%、30%、62.5%。總結(jié)分析得出：與對照組相比，甲亢組小鼠的乳腺癌發(fā)生率和進展性增高，甲減組則降低。

　　同年，Chen YK[6]以臺灣甲亢患者為研究對象，隨訪統(tǒng)計其腫瘤發(fā)生率。結(jié)果顯示：與健康人群相比，甲亢患者腫瘤發(fā)生率顯著增高，尤其是甲狀腺癌和乳腺癌，分別在診斷6年內(nèi)和3年內(nèi)達到發(fā)病率高峰。

　　2014年，Rasool M[7]則從另一個角度著手，分析無甲狀腺疾病史的乳腺癌和卵巢癌患者的甲狀腺激素水平，結(jié)果發(fā)現(xiàn)乳腺癌患者的T3、T4水平較正常人群顯著增高，揭示甲狀腺功能亢進狀態(tài)與乳腺癌細胞增殖存在重要關(guān)聯(lián)。同年，De Sibio MT[1]也發(fā)現(xiàn)T3可能增強乳腺腫瘤細胞增殖，擴大E2對細胞增殖的影響。

　　今年，S?gaard M[8]統(tǒng)計了丹麥甲亢（61873例，中位隨訪時間為4.9年）、甲減（80343例，中位隨訪時間為7.4年）女性患者的乳腺癌發(fā)病率，并與人群總體發(fā)病率相比較。結(jié)果發(fā)現(xiàn)：甲亢患者乳腺癌發(fā)病率高于人群總體發(fā)病率，而甲減患者乳腺癌發(fā)病率低于總體人群，提示甲狀腺功能與乳腺癌發(fā)病風(fēng)險相關(guān)。

　　我們常說甲乳一家親，近些年層出不窮的研究表明甲狀腺與乳腺之間確實存在一些微妙的聯(lián)系，其中的奧秘也漸漸從未知到如今探索出可能的機制。這些發(fā)現(xiàn)有助于提高臨醫(yī)生對疾病的預(yù)防和控制能力，在診治過程中不僅要緩解患者正在經(jīng)歷的病痛，也要幫助患者預(yù)防未來可能出現(xiàn)的不良情況。

　　小結(jié)

　　因此，如果面對一個甲亢的女性患者，在控制甲亢的同時，不妨也做一下乳房查體，并建議患者注意平時的乳房自檢，定期接受乳腺B超等輔助檢查，如出現(xiàn)乳腺癌征兆及時進行醫(yī)療干預(yù)，通過健康宣教防患于未然。也許就是這樣一個小小的建議，可能拯救一個年輕美麗的生命。

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