新生兒期甲狀腺功能異常相關診療問題

　　甲狀腺激素是參與能量代謝、營養(yǎng)素及無機碘代謝、促進組織生長和分化的重要激素。甲狀腺在新生兒神經系統(tǒng)發(fā)育以及生長發(fā)育過程中起著至關重要的作用。本文就新生兒期先天性甲狀腺功能減低癥（簡稱甲低）和甲狀腺功能亢進癥（簡稱甲亢）的臨床特點、診療進展以及國內外相關熱點問題進行闡述。

　　新生兒先天性甲低

　　先天性甲低是導致新生兒智力落后的最常見但可預防的原因之一。大部分病例是由于甲狀腺發(fā)育異?；蛘呒谞钕偌に睾铣?、作用缺陷導致的；較少的病例是由垂體或下丘腦異常所導致。

　　1新生兒先天性甲低篩查

　　目前，國際上存在3種新生兒甲低篩查方案：TSH初篩、T4初篩后TSH 隨訪以及TSH和T4聯合初篩。但對于新生兒甲低最佳的篩選方案，目前國際上還沒有得到統(tǒng)一，每種方法各有優(yōu)劣。

　　TSH檢測技術敏感性的提高勢必要求TSH界值的改變，而這個界值既要保證能篩選出先天性甲低，也應減少假陽性的發(fā)生。不同研究發(fā)現，檢測方法改變所致TSH界值的降低使先天性甲低發(fā)病率有增加趨勢，而增加的病例常見于甲狀腺形態(tài)位置正常的輕度高TSH血癥者。但是經過調整篩選方法和參數后，先天性甲低的發(fā)病率仍然存在上升趨勢，推測可能是存在其他未知的因素導致近十幾年發(fā)病率的增高。

　　2新生兒甲低的臨床表現

　　多數甲低患兒出生時沒有明顯癥狀和體征。新生兒甲低的典型表現為出生體重正常或者偏向于正常范圍上限，身長偏低；毛發(fā)濃密、寬鼻梁；哭聲嘶啞低沉；嗜睡、少動、肌張力低下；喂養(yǎng)困難、吸吮能力差；舌頭大、臍疝；黃疸時間延長；便秘；皮膚干冷粗糙；后囟增大、體溫低。

　　3新生兒甲低的診斷

　　鑒于新生兒甲低臨床表現的非特異性和不顯著性，新生兒甲低的確診主要根據病史和輔助檢查來進行。甲低篩查陽性可以使新生兒甲低得到進一步早期診斷。當存在下列危險因素時應警惕甲低的存在，包括甲狀腺疾病家族史、母親抗甲狀腺用藥史、妊娠并發(fā)癥、早產、過期產兒和存在其他先天畸形、重大疾病以及生活在碘缺乏區(qū)域等。新生兒甲低的確診通過檢測血清T3、T4、FT3、FT4、TSH水平來確定，甲狀腺球蛋白、甲狀腺過氧化物酶抗體、甲狀腺超聲、核素掃描等可以輔助判斷甲低的可能原因。

　　4新生兒甲低的治療

　　一旦確診甲低，就需及時開始左甲狀腺素替代治療，推薦起始劑量為10~15μg/kg，在2周之內將T4調整到正常值范圍，1個月以內將TSH調整到正常值范圍。出生后2周內開始甲狀腺素替代治療可以避免智能發(fā)育缺陷的發(fā)生。伴有嚴重先天性心臟病的患兒，初始治療劑量應減少。治療后2周復查血FT4、TSH水平，并據檢測結果調整用藥劑量。

　　新生兒甲亢

　　新生兒甲亢非常罕見，典型的新生兒甲亢發(fā)病率為1:50000~l:4000，其病死率較高，可以達到12%~20%，心臟衰竭是常見的致死原因。因此，新生兒甲亢需積極治療。新生兒甲亢病因通常是孕母患有Graves病或者橋本甲狀腺炎。

　　1新生兒甲亢的臨床表現

　　血循環(huán)中甲狀腺激素過多所致甲狀腺毒癥的臨床表現具多樣性：中樞神經系統(tǒng)癥狀可以表現為激惹、煩亂、反射亢進和入睡困難；眼征可表現為眶周水腫、眼瞼攣縮和突眼；心血管系統(tǒng)體征包括心動過速、心律不齊、心力衰竭、體循環(huán)和肺循環(huán)高壓；高代謝征象表現為食欲亢進、體重減低、腹瀉、多汗和面色潮紅；其他體征包括持續(xù)性手足發(fā)紺、肝脾大、胸腺增大、淋巴結病、顱縫早閉、骨齡超前、繼發(fā)于血小板減少的淤點淤斑和血黏滯度增高等等。

　　2新生兒甲亢的診斷

　　具有甲亢高危因素的新生兒，如存在功能甲狀腺毒癥的證據、孕母接受過抗甲狀腺藥物治療或甲狀腺刺激性免疫球蛋白滴度偏高、具有繼發(fā)于TSH受體突變所致新生兒甲亢家族史等，在生后應密切監(jiān)測患兒甲狀腺功能?；純撼霈F上述甲狀腺毒癥，血清FT3、FT4、T3和T4水平增高且TSH水平降低，可診斷新生兒甲亢。血清TSH 受體抗體的檢測有助于早期鑒別診斷。

　　3新生兒甲亢的治療

　　新生兒甲亢的治療包括抗甲狀腺藥物、碘劑和其他對癥支持治療。目前，抗甲狀腺藥物在兒童中運用的安全性問題備受關注。美國食品和藥物管理局近期報道，兒童和成人服用丙基硫氧嘧啶出現肝衰竭的風險較甲巰咪唑高，而產前特別是妊娠初期暴露于甲巰咪唑的患兒發(fā)生先天畸形的可能性是暴露于丙基硫氧嘧啶的3倍。

　　因此，美國食品和藥物管理局禁止丙基硫氧嘧啶用于兒童，除非患兒對甲巰咪唑過敏或不耐受，并且沒有其他藥物可供選擇；丙基硫氧嘧啶僅為妊娠初期Graves病母親的治療選擇。

　　4新生兒暫時性甲亢母乳喂養(yǎng)問題

　　對于有哺乳意向的甲亢母親，既往認為服用抗甲狀腺藥物不是哺乳禁忌證。目前的觀點認為丙基硫氧嘧啶可能會對母代和子代產生肝衰竭等嚴重不良影響，推薦甲巰咪唑為哺乳期首選抗甲狀腺藥物。但甲巰咪唑的安全劑量范圍及對新生兒的遠期影響還需進一步臨床研究與評估。

　　小結

　　綜上所述，新生兒甲低的早期診斷和治療對患兒遠期神經系統(tǒng)預后有重大影響，臨床上仍存在許多爭議問題有待解決。新生兒甲亢相對少見，但其病因多樣、病情較兇險，應積極對待處理，抗甲狀腺藥物安全性評估是目前關注的熱點問題，尚有待多中心大樣本臨床研究進一步證實。

　　甲狀腺移植治療的研究現狀

　　甲狀腺功能減退癥是常見的內分泌疾病，嚴重影響到患者的生存質量和壽命。臨床上約90%以上的甲狀腺功能減退癥是因甲狀腺本身病變所致，主要包括先天性甲狀腺功能減退癥、橋本甲狀腺炎、Graves病患者手術后及131I治療后，以及甲狀腺腫瘤患者手術治療后的患者。目前臨床常用的治療手段主要是終身服用甲狀腺激素替代治療。一直以來，細胞、組織或器官移植治療是渴望徹底治愈疾病的一種有效手段。盡管內分泌疾病的替代治療已相當的成熟，但胰島，甲狀腺及甲狀旁腺等移植治療仍具有極大研究價值[1,2,3]。甲狀腺組織移植或甲狀腺細胞移植徹底治愈甲狀腺功能減退癥是內分泌臨床醫(yī)師和患者共同的期望，而甲狀腺干細胞研究，為甲狀腺移植治療帶來新的方向。

　　與傳統(tǒng)藥物替代治療相比，有效的甲狀腺移植治療具有的優(yōu)勢主要表現在：首先，不需要終身口服藥物進行替代治療，避免患者藥物治療依從性差的問題；其次，機體能夠按需求來進行調節(jié)甲狀腺功能，來適應外界環(huán)境的變化，避免了藥物替代治療過程中出現的甲狀腺功能減退或功能亢進的現象；另外，避免長期甲狀腺素替代治療中出現的體重增加、冠心病、高血壓及骨質疏松等風險，從而提高患者生存質量[4]。

　　一、甲狀腺組織與細胞移植

　　1．動物實驗：

　　甲狀腺組織與細胞移植的動物實驗相對成熟，并且取得了顯著的治療效果。Dobrinja等[2]將大鼠甲狀腺腺切成0.5毫米薄片，在甲狀腺全切除術后在不同時間移植到大鼠左側腹直肌，每周監(jiān)測促甲狀腺素(TSH)，游離三碘甲酰原氨酸(FT3)和游離甲狀腺素(FT4)水平，移植30 d后，70%的自體移植病例移植成功，甲狀腺功能逐漸恢復；通過組織病理學觀察，能夠顯示出正常的甲狀腺濾泡結構。

　　最近的一項動物實驗[5]，將24只豚鼠隨機分為甲狀腺全切除術組、自體移植和異體移植組，進行為期8周觀察，結果發(fā)現甲狀腺全切除術組，FT3/FT4逐漸減少，TSH水平逐漸增高。而自體移植與異體移植組，FT3/FT4逐步下降，隨后逐漸增加，TSH水平逐漸下降，直到甲狀腺功能恢復到正常水平。組織學檢查發(fā)現，移植組的所有豚鼠均具有甲狀腺濾泡結構。同樣，Arauchi等[6]采用組織-細胞層片技術重建三維甲狀腺模型。予以8周齡大鼠全甲狀腺切除，FT3和FT4水平隨之下降，使用甲狀腺細胞層片移植1周后，甲狀腺功能逐漸恢復，4周后甲減癥狀和甲狀腺功能得以顯著改善。

　　2．臨床試驗：

　　早在1992年，Sheverdin等[7]報道了246例甲亢患者于手術治療后行甲狀腺組織自體移植的隨訪結果。發(fā)現甲亢手術并行甲狀腺自體移植的患者術后6個月內有3.2%的患者出現了輕度的甲減表現，而6.6%的未行甲狀腺自體移植的患者出現了甲減，兩組的甲減發(fā)生率存在統(tǒng)計學差異。認為甲狀腺組織的自體移植可能是防止甲亢手術治療后發(fā)生甲減的有效手段。

　　但是，隨后關于甲狀腺移植治療的研究報道較少，遠遠不如其他器官如腎臟、肝臟等研究的多，這或許與甲狀腺素的替代治療簡單，安全，有效，成本低廉等因素有關。另一項有價值的研究是2002年Pankaj等[8]對7例Graves病患者和8例多結節(jié)性甲狀腺腫患者采取甲狀腺次全切除術治療后，并將3～5 g甲狀腺組織移植到患者的胸鎖乳突肌。發(fā)現6例結節(jié)性甲狀腺腫患者經移植治療，恢復甲狀腺功能，而7例Graves病患者中有4例恢復甲狀腺功能。但在移植后6個月內，所有的多結節(jié)性甲狀腺腫患者的甲狀腺功能均能維持在正常水平，而僅有1例Graves病患者甲狀腺功能正常。

　　自體甲狀腺組織移植治療甲狀腺功能減退癥因不存在排斥反應，效果明顯。但需要明確的是，移植多少甲狀腺組織才能使甲狀腺功能保持在正常功能，移植部位的選擇及移植后的長期效果如何，可能還需要更多樣本、更長期的跟蹤隨訪來評價。

　　二、甲狀腺干細胞移植

　　1．胚胎干細胞移植：

　　目前，人類干細胞的研究仍是細胞再生治療的熱點之一，甲狀腺胚胎干細胞研究也取得積極進展。Lin等[9]闡述了關于甲狀腺干細胞分化和增殖的分子機制，并成功地建立了從未分化的胚胎干細胞在體外誘導產生甲狀腺細胞的培養(yǎng)體系，并且鑒定了誘導的甲狀腺細胞的表型和特征。Jiang等[10]通過實驗首先將小鼠胚胎干細胞形成胚狀體，然后使其誘導分化，最終所產生的細胞能夠表達甲狀腺細胞特異性蛋白、甲狀腺轉錄因子1(TTF-1)和表型配對盒基因8抗原(PAX-8)，同時發(fā)現分化的細胞具有與成年人相似的甲狀腺超微結構特征。進一步的研究表明[11]，表達PAX8的小鼠胚胎干細胞可被誘導分化成甲狀腺濾泡樣細胞，這些細胞能夠表達甲狀腺特異性基因鈉碘轉運體(NIS)、促甲狀腺素受體(TSHR)、甲狀腺球蛋白(TG)和甲狀腺過氧化物酶(TPO)。

　　最為值得關注的是胚胎干細胞的移植治療。Antonica等[12]在體外將小鼠胚胎干細胞分化為甲狀腺濾泡細胞，將細胞移植到甲減模型小鼠體內后，這些濾泡細胞具有攝碘功能以及能夠合成和釋放甲狀腺激素，明顯改善了小鼠的甲減癥狀。首次證實了在體外小鼠胚胎干細胞可以被誘導分化為甲狀腺濾泡細胞，并且在移植體內后具有一定的甲狀腺功能，為臨床甲狀腺干細胞移植奠定了前期基礎。

　　但是，關于胚胎干細胞的調控程序性細胞生長和分化的機制仍然不十分明了，仍需要進一步研究。另外，由于倫理學的因素，胚胎干細胞的臨床研究還有諸多限制，在一定程度上也很難付諸實施。

　　2．骨髓間充質干細胞移植：

　　目前，使用成人骨髓間充質干細胞向各種類型細胞的誘導分化研究成為干細胞研究的熱點之一。關于甲狀腺的間充質干細胞研究不多，國內有人[13]通過分離培養(yǎng)骨髓間充質干細胞，應用促甲狀腺素、胰島素等試劑進行誘導分化。于誘導培養(yǎng)第7天可見分化細胞中有甲狀腺細胞特有基因TSHR的表達；第9天檢測到分化細胞中甲狀腺細胞標記物TTF-1的表達。初步表明了骨髓間充質干細胞可以在體外誘導分化為"甲狀腺細胞"。但是否具有攝碘功能，能否合成和釋放甲狀腺激素等正常的甲狀腺功能仍然需要進一步研究。到目前為止，仍未見到有關的臨床試驗報道。

　　另外，此類研究不多，仍需要更多的研究闡明骨髓間充質干細胞向甲狀腺細胞分化的途徑以及誘導條件。盡管骨髓間充質干細胞具有來源豐富、易于采集、無異體排斥反應、無倫理學爭議等諸多優(yōu)點，但能否誘導分化為具有正常功能的甲狀腺細胞，并通過移植方法來治療甲狀腺功能減退癥仍需深入研究。

　　3．成體干細胞移植：

　　研究認為，在小鼠和人的甲狀腺存在成體干細胞，并且這些干細胞具有自我更新和損傷后再生的特性[14]。其實，早在1992年Dumont等[15]就提出假設，認為在人成體甲狀腺組織內存在甲狀腺干細胞。2006年Thomas等[16]通過分析發(fā)現，甲狀腺腫的組織切片和培養(yǎng)的甲狀腺細胞，以及HTh74、HTC、C643、XTC133等甲狀腺癌細胞株，可表達干細胞標志物OCT4和早期的內胚層標志物GATA-4、HNF4a和PAX8。隨后Lan等[17]成功地對人甲狀腺成體干細胞進行分離、培養(yǎng)及誘導分化，證明了在甲狀腺細胞中存在一定量的干細胞，在體外能夠分化成具有一定生物學功能的甲狀腺細胞。同樣，亦有證據表明[18]，使用表皮生長因子和堿性成纖維細胞生長因子進行甲狀腺細胞培養(yǎng)，獲得的甲狀腺干細胞具有CD34＋細胞的特征，具有自我復制能力。并且在分化條件下，生成甲狀腺濾泡細胞和產生甲狀腺激素。

　　近期，本課題組研究發(fā)現，17β-雌二醇可促進甲狀腺干細胞增殖，并可維持甲狀腺干細胞球的形成，提示雌激素誘導的甲狀腺干細胞過度增殖可能與女性甲狀腺腫瘤發(fā)病增高相關[19]。甲狀腺成體干細胞的研究為甲狀腺干細胞移植奠定了理論基礎。然而，今后的研究需要明確甲狀腺干細胞在分化進程中可能出現的變異及與甲狀腺腫瘤之間的關系等[20,21]。

　　三、甲狀腺干細胞移植面臨的問題

　　相對于甲狀腺組織和細胞移植，干細胞移植還面臨許多問題亟待解決。首先，要有適當的胚胎干細胞或成體干細胞來源，并且能夠保證在體外擴增到足夠多的成熟甲狀腺細胞；其次，這些移植的細胞必須能夠運輸碘化物、碘化甲狀腺球蛋白、合成甲狀腺球蛋白、在生理上能夠儲存和釋放甲狀腺激素；再者，移植使用的甲狀腺細胞的增殖能力能夠受到機體的調控，以避免在體內過度增殖導致甲狀腺機能亢進癥，以及避免移植的甲狀腺細胞發(fā)生變異導致腫瘤的發(fā)生；最后，如果患者存在自身免疫反應，即使能夠進行成體干細胞移植，但也難以改變其自身免疫狀態(tài)，因此移植成功與否的一個關鍵環(huán)節(jié)是避免接受移植者的甲狀腺細胞再次受到免疫系統(tǒng)的破壞。

　　綜上所述，甲狀腺組織及細胞移植在動物實驗及臨床試驗中已經取得明確效果，甲狀腺干細胞移植在動物實驗方面也取得了一定進展。盡管目前面臨一些問題，相信隨著研究的不斷深入，甲狀腺干細胞移植治療將會為時不遠。

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