妊娠期自身免疫性甲狀腺疾病的篩查及治療

　　自身免疫性甲狀腺疾病是妊娠期婦女最常見的疾病之一。研究發(fā)現(xiàn)，甲狀腺自身抗體與流產(chǎn)、早產(chǎn)、不孕、胎盤早剝、圍產(chǎn)兒死亡、產(chǎn)后甲狀腺炎等相關(guān)，是一個重要的檢測指標(biāo)。孕前及孕期對甲狀腺功能及自身抗體的篩查能早期檢測相關(guān)疾病，以便早期干預(yù)，減少不良妊娠結(jié)局的發(fā)生。文章就妊娠期自身免疫性甲狀腺疾病的篩查及治療的最新進(jìn)展做一闡述，希望對臨床研究有指導(dǎo)作用。

　　關(guān)鍵詞：自身抗體；甲狀腺疾?。缓Y查

　　妊娠期甲狀腺功能紊亂是妊娠期的嚴(yán)重并發(fā)癥之一。妊娠合并甲狀腺功能異?？稍黾恿鳟a(chǎn)、早產(chǎn)、死胎、胎兒生長受限、子癇前期、甲狀腺功能亢進(jìn)癥（甲亢）及甲亢危象等發(fā)生風(fēng)險，嚴(yán)重時導(dǎo)致產(chǎn)婦、胎兒及新生兒甲狀腺功能異常［1］。育齡期婦女自身免疫性甲狀腺疾病（AITD）的患病率為5%～10%［2］，包括Graves?。℅D）、橋本甲狀腺炎（HT）和產(chǎn)后甲狀腺炎（PPT）。AITD孕婦存在多種體液免疫異常和細(xì)胞免疫異常［3］，其中甲狀腺自身抗體是體液免疫異常的重要標(biāo)志物之一，對疾病的診斷和病情預(yù)后具有重要的臨床意義。臨床上AITD孕婦常無明顯的危險因素，而且癥狀通常是非特異性和隱匿性的，易被忽視。因此，產(chǎn)前及孕期對于甲狀腺功能的篩查顯得十分重要。本文對妊娠期AITD的篩查及治療進(jìn)行闡述。

　　1妊娠期AITD的篩查

　　1.1妊娠期甲狀腺激素分泌生理機制孕婦體內(nèi)的甲狀腺激素水平受多種因素影響：如甲狀腺素結(jié)合球蛋白（TBG）、人絨毛膜促性腺激素（HCG）、尿碘等，這些因素均可導(dǎo)致甲狀腺激素及促甲狀腺激素（TSH）水平明顯不同于非妊娠時。孕期雌激素水平增加，刺激肝臟TBG的合成增多，進(jìn)而促進(jìn)甲狀腺激素分泌增加。由于HCG與TSH具有完全相同的α亞單位、相似的β亞單位及受體亞單位，因此HCG亦可以促進(jìn)甲狀腺合成甲狀腺激素，并反饋性抑制垂體TSH分泌。血清HCG于孕10～12周時達(dá)峰值，同時血清TSH也降到最低值［4］。2015年4月美國婦產(chǎn)科醫(yī)師學(xué)會（ACOG）發(fā)布《妊娠甲狀腺疾病臨床指南》指出TSH水平在妊娠早期下降，妊娠中期（3個月）恢復(fù)到基線，妊娠晚期逐漸上升。

　　總之，妊娠期鑒于以上諸多因素對甲狀腺激素及TSH的影響，正常人甲狀腺疾病的診斷標(biāo)準(zhǔn)已不再適用于孕婦。

　　1.2AITD的病理機制妊娠期AITD的發(fā)生通常合并甲狀腺自身抗體的表達(dá)。甲狀腺自身抗體包括甲狀腺過氧化物酶抗體（TPOAb）、甲狀腺球蛋白抗體（TgAb）及促甲狀腺激素受體抗體（TRAb），是甲狀腺自身免疫狀態(tài)的重要標(biāo)志物。TPOAb的病理作用是通過抗體依賴細(xì)胞介導(dǎo)及補體介導(dǎo)的細(xì)胞毒性作用，通過與TPO結(jié)合，破壞甲狀腺細(xì)胞，具有較高的靈敏度和特異度。TgAb的病理意義目前尚不明確，TgAb在抗體依賴細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性作用中發(fā)揮一定作用，是TPOAb的有力補充。若兩種抗體同時表達(dá)，提示甲狀腺功能損傷嚴(yán)重，易導(dǎo)致機體產(chǎn)生甲狀腺功能減退癥狀。TRAb分為兩種類型：TSH受體刺激性抗體（TsAb）和TSH受體刺激阻斷性抗體（TsBAb）。TsAb具有類似TSH的功能，可刺激TSH受體產(chǎn)生進(jìn)而產(chǎn)生甲狀腺功能亢進(jìn)癥狀，是Graves病的直接致病因素。TPOAb是AITD疾病中出現(xiàn)的主要抗體之一，具有重要的診斷學(xué)價值［5］。近年研究發(fā)現(xiàn)，甲狀腺功能紊亂的孕婦中有一部分可能與自身免疫因素相關(guān)，導(dǎo)致機體出現(xiàn)甲狀腺功能亢進(jìn)癥或甲狀腺功能減退癥（甲減）的表現(xiàn)。

　　1.3診斷標(biāo)準(zhǔn)2011美國甲狀腺學(xué)會（ATA）《妊娠和產(chǎn)后甲狀腺疾病診治指南》［6］推薦了2個妊娠期甲狀腺疾病的診斷標(biāo)準(zhǔn)。標(biāo)準(zhǔn)1：TSH高于妊娠期特異參考值上限，血清游離甲狀腺素（FT4）水平正常；標(biāo)準(zhǔn)2：血清TSH在2.5～10mU/L之間且FT4水平正常。2015年4月，ACOG發(fā)布《妊娠甲狀腺疾病臨床指南》中列出了正常妊娠、妊娠期甲亢、妊娠期亞臨床甲亢、妊娠期甲減、妊娠期亞臨床甲減患者的甲狀腺功能對比［7］。

　　2012年滕衛(wèi)平等啟動的大型前瞻性流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示：如果按照ATA的TSH＞2.5mU/L標(biāo)準(zhǔn)，我國孕齡小于12周婦女，甲狀腺疾病患病率高達(dá)27.8%，而采取本地區(qū)特異參考值，相應(yīng)的患病率僅僅4.0%［8］。鑒于如此巨大的假陽性率，我國并未采納美國ATA指南所推薦的標(biāo)準(zhǔn)。我國2012年《妊娠和產(chǎn)后甲狀腺疾病診治指南》未給出妊娠期TSH和FT4的具體參考范圍，而是推薦各單位或地區(qū)建立各自的妊娠期特異血清甲狀腺功能指標(biāo)參考值［9］。研究發(fā)現(xiàn)，TSH在中國妊娠早期婦女血清中的上限為4～5mU/L，在妊娠中晚期還會升高［10］。但由于TSH及FT4在不同檢測試劑盒中的檢測結(jié)果變異性較大，無法提供絕對惟一的參考標(biāo)準(zhǔn)。即使如此，可以明確的是中國人正常孕婦血清TSH表達(dá)水平比西方孕婦高，因此我國不能將TSH2.5～3.0mU/L作為正常上限值切點，具體的上限值還需各地區(qū)進(jìn)行大規(guī)模流行病學(xué)調(diào)查研究。

　　1.4篩查指標(biāo)和高危人群TSH是用于甲亢和甲減診斷最靈敏的指標(biāo)，結(jié)合FT3及FT4可以簡單評估甲狀腺功能，TPOAb、TgAb及TRAb不僅是甲狀腺發(fā)生自身免疫反應(yīng)的重要指標(biāo)，也是AITD治療和預(yù)后判斷的重要依據(jù)。白介素（IL）-17表達(dá)水平可以反映Th1/Th2細(xì)胞失衡狀態(tài)［11］。對于既往有甲狀腺疾病史、甲狀腺疾病家族史、自身免疫性疾病史婦女，有過不明原因不孕、流產(chǎn)婦女，發(fā)生過胎兒生長受限、胎死宮內(nèi)婦女應(yīng)在妊娠前和妊娠期常規(guī)檢查甲狀腺功能、甲狀腺自身抗體及IL-17，有助于早期發(fā)現(xiàn)，早期干預(yù)AITD。

　　1.5篩查相關(guān)研究現(xiàn)狀早在20世紀(jì)90年代，Stagnaro-Green等［12］對552例孕婦進(jìn)行了一項前瞻性研究，結(jié)果提示甲狀腺自身抗體表達(dá)是不良妊娠結(jié)局的獨立危險因素，這一研究結(jié)果引起了對甲狀腺自身抗體與妊娠結(jié)局關(guān)系的極大關(guān)注。文獻(xiàn)報道TPOAb陽性的女性進(jìn)行輔助生育后流產(chǎn)率高達(dá)50%，而陰性患者流產(chǎn)率為23%［13］。研究還發(fā)現(xiàn)母體內(nèi)TPOAb抗體滴度對嬰兒智商、精細(xì)運動能力有負(fù)面影響［14］。亞臨床甲減患者發(fā)生胎盤早剝、早產(chǎn)以及低出生體重兒的風(fēng)險較正常孕婦增高，當(dāng)TPOAb抗體陽性時風(fēng)險更高。2013年苑林［15］研究發(fā)現(xiàn)AITD患者的甲狀腺自身抗體TGAb、TPOAb、TRAb和IL-17均有不同程度的陽性表達(dá)，且IL-17表達(dá)早于自身抗體出現(xiàn)異常。2014年王婷等［11］研究也提示：孕早期及孕晚期AITD組患者TGAb、TPOAb、TRAb、IL-17水平均明顯高于正常對照組。由于妊娠期甲狀腺功能及抗體表達(dá)異?？蓪?dǎo)致較高的患病率，以及其對胎兒神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育的重要影響。因此，各界學(xué)者建議孕期普查甲狀腺功能，但是否普查甲狀腺功能目前仍缺少大樣本、高質(zhì)量的循證學(xué)數(shù)據(jù)支持。

　　2妊娠期AITD的治療

　　2.1抗甲狀腺藥物的選擇2011年ATA頒布的《妊娠和產(chǎn)后甲狀腺疾病診斷和處理：美國甲狀腺學(xué)會指南》中推薦妊娠期甲亢的治療藥物為甲巰咪唑（MMI）和丙基硫氧嘧啶（PTU），妊娠早期首選PTU，因為MMI可能會導(dǎo)致胎兒皮膚發(fā)育不全及“甲巰咪唑致胚胎病”，包括鼻后孔和食管的閉鎖，顏面畸形等先天性畸形；妊娠中晚期推薦首選MMI，因為PTU存在嚴(yán)重肝損傷風(fēng)險，包括肝衰竭及死亡［12］。2012年歐洲甲狀腺學(xué)會（TES）同樣對抗甲狀腺藥物使用做出了相同的推薦［6］。2015年ACOG發(fā)表的《妊娠甲狀腺疾病臨床指南》中推薦使用初始劑量分別為PTU50～150mg/d，MMI10～40mg/d，治療目標(biāo)維持FT4水平在正常高線水平或輕度升高，而不考慮TSH水平［9］。

　　我國2012年《妊娠和產(chǎn)后甲狀腺疾病診治指南》中推薦的初始劑量：PTU50～300mg/d，MMI5～15mg/d，均需每日分次服用［9］。專家建議，在使用抗甲狀腺藥物治療前應(yīng)檢查肝功能及血常規(guī)，用藥后監(jiān)測藥物不良反應(yīng)。在控制嚴(yán)重甲亢高代謝癥狀時可以選用β-腎上腺素受體阻斷劑，普萘洛爾20～30mg/d，每6～8h服用。β-腎上腺素受體阻斷劑長期使用，可導(dǎo)致胎兒生長受限、胎兒心動過緩及新生兒低血糖，因此應(yīng)權(quán)衡利弊，避免長期使用［9］。而對于妊娠期甲亢綜合征患者，因沒有明顯證據(jù)表明與不良妊娠結(jié)局相關(guān)，不主張使用抗甲狀腺藥物治療，以對癥支持治療為主。當(dāng)妊娠期甲亢與Graves病鑒別困難時，可以在充分知情同意并密切監(jiān)測下，短期試用抗甲狀腺藥物［9］。

　　2.2聯(lián)用左旋甲狀腺素（L-T4）雖缺乏左旋甲狀腺素干預(yù)的前瞻性研究，但目前的數(shù)據(jù)證實了其對妊娠期甲減治療的益處［8］，推薦使用L-T4進(jìn)行治療。但對于亞臨床甲減孕婦是否使用L-T4存在較大分歧，目前尚無臨床證據(jù)，因此不推薦或反對給予L-T4治療。我國2012年《妊娠和產(chǎn)后甲狀腺疾病診治指南》在治療妊娠期甲亢時強調(diào)，不推薦抗甲狀腺藥物與L-T4聯(lián)合用藥，因為該方案會增加抗甲狀腺藥物治療劑量，可能會導(dǎo)致胎兒出現(xiàn)甲減癥狀［9］。

　　2.3甲狀腺功能的監(jiān)測我國2012年《妊娠和產(chǎn)后甲狀腺疾病診治指南》中建議在使用抗甲狀腺藥物的孕婦在孕20周之前每2～4周監(jiān)測1次甲狀腺功能，孕20周后4～6周檢測1次甲狀腺功能，以及時調(diào)整藥物劑量［9］。監(jiān)測維持甲狀腺功能目標(biāo)：早期TSH0.1～2.5mU/L，中期0.2～3.0mU/L，晚期0.3～3.0mU/L。2014年ETA指南指出妊娠期甲狀腺疾病的治療目標(biāo)是“將TSH控制到妊娠期特異參考范圍內(nèi)”，孕期通過定期檢測甲功，及時調(diào)整藥物用量。

　　隨著對妊娠期甲狀腺疾病的認(rèn)識與重視，由最初的認(rèn)為沒有必要的篩查到近年來推薦對高危人群進(jìn)行篩查，并逐漸擴展到對孕前及孕早期孕婦進(jìn)行普查。我國指南推薦篩查時機選擇在妊娠8周以前或孕前進(jìn)行篩查。最新研究建議對高危人群，將FT3、FT4、TGAb、TPOAb、TRAb、IL-17作為AITD的篩查指標(biāo)。相信隨著研究的不斷深入，相信對AITD的篩查方式及指標(biāo)會更加明確，同時這也迫切需要高質(zhì)量的研究提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

　　甲狀腺危象的臨床處理，這5個癥狀要引起重視

　　一、甲狀腺危象

　　甲狀腺危象是所有甲亢癥狀的急驟加重和惡化，多發(fā)生于較重甲亢未予治療和治療不充分的患者。尚無甲狀腺危象發(fā)病的確定發(fā)病率數(shù)據(jù)，估計占住院甲亢患者的1%～2%。

　　二、記住這些誘因

　　常見誘因有感染、手術(shù)、創(chuàng)傷、精神刺激、應(yīng)激及I-131治療等。在手術(shù)所誘發(fā)的甲狀腺危象中以甲亢行甲狀腺大部切除術(shù)引起者最多見，手術(shù)所誘發(fā)甲狀腺危象主要因術(shù)前對甲亢未滿意控制所致。

　　近年來因甲亢行甲狀腺大部切除術(shù)引起危象的報道逐漸減少，主要因抗甲狀腺藥物使用使甲亢狀況得到有效控制及常規(guī)術(shù)前準(zhǔn)備。

　　一些非甲狀腺手術(shù)，包括拔牙等小手術(shù)也可誘發(fā)，應(yīng)予注意。尤其在未診斷甲亢的患者中更易發(fā)生。

　　也見于妊娠、分娩及前置胎盤等。

　　三、臨床表現(xiàn)有哪些？

　　發(fā)熱為突出表現(xiàn)，一般在38～41℃之間，可達(dá)42℃，伴有面部發(fā)紅及大汗

　　心動過速是甲狀腺危象的典型表現(xiàn)之一，常有煩躁、焦慮不安、譫妄、昏迷

　　有惡心、嘔吐、腹瀉及黃疸等。

　　出現(xiàn)心力衰竭和休克預(yù)示著病情危篤。

　　四、臨床應(yīng)如何診斷？

　　對甲狀腺危象的診斷目前尚無特異的診斷標(biāo)準(zhǔn)，主要靠臨床表現(xiàn)綜合判斷，對臨床高度疑似患者及有危象前兆者應(yīng)按甲狀腺危象來對待。Burch和Wartofsky于1993年提出了一個以半定量為基礎(chǔ)的臨床標(biāo)準(zhǔn)(見表1)，協(xié)助臨床判斷。

　　五、注意預(yù)防甲狀腺危象

　　積極治療甲亢是預(yù)防甲狀腺危象的基礎(chǔ)：

　　●甲亢如選擇手術(shù)治療應(yīng)先控制甲亢，T3、T4正常后再行手術(shù)，并在術(shù)前進(jìn)行進(jìn)一步的術(shù)前準(zhǔn)備。

　　●甲亢較重者在I-131之前應(yīng)用抗甲狀腺藥物治療，甲亢癥狀緩解后再改用I-131治療，否則可能會引起甲狀腺危象。

　　●甲亢患者如遇感染、創(chuàng)傷等應(yīng)積極治療，必要時加大抗甲狀腺藥物劑量，并密切監(jiān)測病情。

　　六、甲狀腺危象的藥物治療

　　1.足量的抗甲狀腺藥物

　　甲狀腺危象一旦發(fā)生后即應(yīng)給予足量的抗甲狀腺藥物阻斷甲狀腺激素的合成，首劑用丙硫氧嘧啶600mg(或甲巰咪唑60mg)口服或鼻飼，繼之丙硫氧嘧啶200mg(或甲巰咪唑20mg)每8h一次。在丙硫氧嘧啶和甲巰咪唑之間一般認(rèn)為首選丙硫氧嘧啶，因其除抑制甲狀腺激素的合成外還兼有阻斷外周T4向T3轉(zhuǎn)化的作用。但無丙硫氧嘧啶時甲巰咪唑完全可以代替。

　　也可用丙硫氧嘧啶300～400mg(甲巰咪唑30～40mg)每4h一次。也可直腸給藥。國內(nèi)目前尚無靜脈用制劑。

　　美國甲狀腺學(xué)會和臨床內(nèi)分泌學(xué)會在新指南中建議，丙硫氧嘧啶可給500～1000mg的負(fù)荷劑量，繼之每次250mg，4h一次；或甲巰咪唑每日60～80mg。

　　2.必不可少的碘劑

　　抗甲狀腺藥物只是阻滯新的甲狀腺激素合成，對已合成貯存在甲狀腺內(nèi)的甲狀腺激素?zé)o效，故在服用抗甲狀腺藥物1h后使用碘劑，如復(fù)方碘溶液(Lugol‘sSolution)10～20滴，每6h一次；或碘化鈉靜脈點滴，1.0g溶入500ml液體中，每日1～3g。

　　碘是合成甲狀腺激素的原料，但大劑量碘劑可阻滯已合成甲狀腺激素的釋放，故甲狀腺危象時用大劑量碘來阻斷甲狀腺激素的釋放。之所以碘劑使用滯后抗甲狀腺藥物，是因如果沒有完全阻斷甲狀腺激素的合成，碘劑使用會促進(jìn)甲狀腺激素的合成。同時使用抗甲狀腺藥物和碘劑可甲狀腺激素水平在4～5d內(nèi)降至正常水平。

　　碘過敏者可用碳酸鋰代替碘劑，初始300mg，每6h一次。以后根據(jù)血清鋰水平來調(diào)整劑量，將血清鋰維持在0.8～1.2mmol/L。

　　3.關(guān)鍵藥物-糖皮質(zhì)激素

　　治療甲狀腺危象的另一重要藥物為糖皮質(zhì)激素，過去認(rèn)為糖皮質(zhì)激素的作用是拮抗應(yīng)激，但研究發(fā)現(xiàn)一定劑量的糖皮質(zhì)激素還可抑制甲狀腺激素釋放及抑制外周T4向T3的轉(zhuǎn)化，故可明顯降低血中甲狀腺激素的水平。

　　糖皮質(zhì)激素已經(jīng)成為搶救甲狀腺危象必不可少的關(guān)鍵藥物，現(xiàn)在推薦使用地塞米松2mg每6h一次。同時使用抗甲狀腺藥物、碘劑及地塞米松可在24～48h內(nèi)使血清T3降至正常范圍。

　　也可用氫化可的松100mg靜脈輸注，每8h一次。過早停用激素可致危象反跳。

　　4.其他輔助治療

　?。?）血液透析/血漿置換

　　極嚴(yán)重患者可能抗甲狀腺藥物及上述處理不足以很快降低血中甲狀腺素水平，或因?qū)辜谞钕偎幬镞^敏不能使用抗甲狀腺藥物者，在使用上述治療的基礎(chǔ)上加用血液透析或血漿置換，可使甲狀腺激素水平在36h內(nèi)明顯下降。

　?。?）血漿和白蛋白輸注

　　可增加甲狀腺激素的結(jié)合容量，減少游離甲狀腺激素水平。

　?。?）β受體阻斷劑

　　可用于無心衰的患者以減輕癥狀，口服心得安40～80mg每6h一次，也可0.5～1.0mg靜脈注射。有心衰跡象者禁用β受體阻斷劑，如確有必要應(yīng)使用短效制劑。

　　七、一般治療和支持治療

　　1.一般對癥治療

　　包括保證足夠熱量攝入及液體補充。

　　（1）補足液體

　　患者因發(fā)熱、大量出汗及嘔吐、腹瀉等，往往有較明顯失水，故每日補充液體應(yīng)在3000～6000ml。

　　（2）退熱、降溫

　　可使用撲熱息痛等退熱藥。高熱患者必須使用冰袋、酒

　　精擦浴等物理降溫措施，必要時實施人工冬眠療法。

　　（3）避免使用水楊酸制劑

　　因其可競爭性與甲狀腺激素結(jié)合球蛋白結(jié)合，而使游離T3和游離T4水平升高。此外，大劑量水楊酸制劑還可使代謝率加快。

　　2.支持治療

　　有心衰及肺淤血者可使用洋地黃及利尿劑，房顫伴快速心率者可使用洋地黃及鈣通道拮抗劑如異搏定等。

　　八、預(yù)后如何？

　　經(jīng)上述積極治療，有效者病情可在1～2d內(nèi)明顯改善，一周內(nèi)恢復(fù)。此后應(yīng)逐漸減少碘劑及地塞米松的劑量直至停藥。

　　但甲狀腺危象的總體死亡率仍較高，占院甲狀腺危象患者的10%～75%。

　　危象搶救成功后要考慮甲亢的后續(xù)治療，應(yīng)采用根治性方法，一般選擇手術(shù)治療，建議行甲狀腺全切。因在搶救過程中已使用大量碘劑，故I-131治療不適合近期應(yīng)用，如未行手術(shù)者可在后期行I-131治療。

　　甲狀腺疾患可致心臟病，這5個癥狀要引起重視！

　　甲狀腺分泌的甲狀腺激素可以作用于全身各個器官，包括心臟。所以，甲狀腺出問題，心臟也有可能跟著出問題。

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