出現(xiàn)甲狀腺危象，怎么辦？

　　甲狀腺危象是危及生命的急重癥，總體死亡率高，但少見，因此很多醫(yī)生對該病的認識不足、臨床經(jīng)驗欠缺。本文不僅總結(jié)了甲狀腺危象的所有藥物治療的具體使用方法，還從診斷與臨床表現(xiàn)、誘因、預防、預后等方面進行了歸納。

　　1、甲狀腺危象

　　甲狀腺危象是所有甲亢癥狀的急驟加重和惡化，多發(fā)生于較重甲亢未予治療和治療不充分的患者。尚無甲狀腺危象發(fā)病的確定發(fā)病率數(shù)據(jù)，估計占住院甲亢患者的1%～2%。

　　2、記住這些誘因

　　常見誘因有感染、手術、創(chuàng)傷、精神刺激、應激及I-131治療等。在手術所誘發(fā)的甲狀腺危象中以甲亢行甲狀腺大部切除術引起者最多見，手術所誘發(fā)甲狀腺危象主要因術前對甲亢未滿意控制所致。

　　近年來因甲亢行甲狀腺大部切除術引起危象的報道逐漸減少，主要因抗甲狀腺藥物使用使甲亢狀況得到有效控制及常規(guī)術前準備。

　　一些非甲狀腺手術，包括拔牙等小手術也可誘發(fā)，應予注意。尤其在未診斷甲亢的患者中更易發(fā)生。

　　也見于妊娠、分娩及前置胎盤等。

　　3、臨床表現(xiàn)有哪些？

　　1、發(fā)熱為突出表現(xiàn)，一般在38～41℃之間，可達42℃，伴有面部發(fā)紅及大汗

　　2、心動過速是甲狀腺危象的典型表現(xiàn)之一，常有煩躁、焦慮不安、譫妄、昏迷

　　3、有惡心、嘔吐、腹瀉及黃疸等。

　　4、出現(xiàn)心力衰竭和休克預示著病情危篤。

　　4、臨床應如何診斷？

　　對甲狀腺危象的診斷目前尚無特異的診斷標準，主要靠臨床表現(xiàn)綜合判斷，對臨床高度疑似患者及有危象前兆者應按甲狀腺危象來對待。Burch和Wartofsky于1993年提出了一個以半定量為基礎的臨床標準(見表1)，協(xié)助臨床判斷。

　　5、注意預防甲狀腺危象

　　積極治療甲亢是預防甲狀腺危象的基礎：

　　●甲亢如選擇手術治療應先控制甲亢，T3、T4正常后再行手術，并在術前進行進一步的術前準備。

　　●甲亢較重者在I-131之前應用抗甲狀腺藥物治療，甲亢癥狀緩解后再改用I-131治療，否則可能會引起甲狀腺危象。

　　●甲亢患者如遇感染、創(chuàng)傷等應積極治療，必要時加大抗甲狀腺藥物劑量，并密切監(jiān)測病情。

　　6、甲狀腺危象的藥物治療

　　1.足量的抗甲狀腺藥物

　　甲狀腺危象一旦發(fā)生后即應給予足量的抗甲狀腺藥物阻斷甲狀腺激素的合成，首劑用丙硫氧嘧啶600mg(或甲巰咪唑60mg)口服或鼻飼，繼之丙硫氧嘧啶200mg(或甲巰咪唑20mg)每8h一次。在丙硫氧嘧啶和甲巰咪唑之間一般認為首選丙硫氧嘧啶，因其除抑制甲狀腺激素的合成外還兼有阻斷外周T4向T3轉(zhuǎn)化的作用。但無丙硫氧嘧啶時甲巰咪唑完全可以代替。

　　也可用丙硫氧嘧啶300～400mg(甲巰咪唑30～40mg)每4h一次。也可直腸給藥。國內(nèi)目前尚無靜脈用制劑。

　　美國甲狀腺學會和臨床內(nèi)分泌學會在新指南中建議，丙硫氧嘧啶可給500～1000mg的負荷劑量，繼之每次250mg，4h一次；或甲巰咪唑每日60～80mg。

　　2.必不可少的碘劑

　　抗甲狀腺藥物只是阻滯新的甲狀腺激素合成，對已合成貯存在甲狀腺內(nèi)的甲狀腺激素無效，故在服用抗甲狀腺藥物1h后使用碘劑，如復方碘溶液(Lugol‘sSolution)10～20滴，每6h一次；或碘化鈉靜脈點滴，1.0g溶入500ml液體中，每日1～3g。

　　碘是合成甲狀腺激素的原料，但大劑量碘劑可阻滯已合成甲狀腺激素的釋放，故甲狀腺危象時用大劑量碘來阻斷甲狀腺激素的釋放。之所以碘劑使用滯后抗甲狀腺藥物，是因如果沒有完全阻斷甲狀腺激素的合成，碘劑使用會促進甲狀腺激素的合成。同時使用抗甲狀腺藥物和碘劑可甲狀腺激素水平在4～5d內(nèi)降至正常水平。

　　碘過敏者可用碳酸鋰代替碘劑，初始300mg，每6h一次。以后根據(jù)血清鋰水平來調(diào)整劑量，將血清鋰維持在0.8～1.2mmol/L。

　　3.關鍵藥物-糖皮質(zhì)激素

　　治療甲狀腺危象的另一重要藥物為糖皮質(zhì)激素，過去認為糖皮質(zhì)激素的作用是拮抗應激，但研究發(fā)現(xiàn)一定劑量的糖皮質(zhì)激素還可抑制甲狀腺激素釋放及抑制外周T4向T3的轉(zhuǎn)化，故可明顯降低血中甲狀腺激素的水平。

　　糖皮質(zhì)激素已經(jīng)成為搶救甲狀腺危象必不可少的關鍵藥物，現(xiàn)在推薦使用地塞米松2mg每6h一次。同時使用抗甲狀腺藥物、碘劑及地塞米松可在24～48h內(nèi)使血清T3降至正常范圍。

　　也可用氫化可的松100mg靜脈輸注，每8h一次。過早停用激素可致危象反跳。

　　4.其他輔助治療

　　（1）血液透析/血漿置換

　　極嚴重患者可能抗甲狀腺藥物及上述處理不足以很快降低血中甲狀腺素水平，或因?qū)辜谞钕偎幬镞^敏不能使用抗甲狀腺藥物者，在使用上述治療的基礎上加用血液透析或血漿置換，可使甲狀腺激素水平在36h內(nèi)明顯下降。

　　（2）血漿和白蛋白輸注

　　可增加甲狀腺激素的結(jié)合容量，減少游離甲狀腺激素水平。

　　（3）β受體阻斷劑

　　可用于無心衰的患者以減輕癥狀，口服心得安40～80mg每6h一次，也可0.5～1.0mg靜脈注射。有心衰跡象者禁用β受體阻斷劑，如確有必要應使用短效制劑。

　　妊娠期甲狀腺疾病監(jiān)測與處理

　　甲狀腺疾病是常見的內(nèi)分泌疾病，孕婦是甲狀腺疾病的高發(fā)人群。妊娠期甲狀腺疾病包括妊娠合并甲狀腺功能減退癥（甲減）、妊娠合并甲狀腺功能亢進癥（甲亢）、產(chǎn)后甲狀腺炎等。母體的甲狀腺疾病會引起母嬰多種并發(fā)癥及不良結(jié)局如流產(chǎn)、早產(chǎn)、低體重兒、死胎、子癇前期、胎盤早剝等[1]，并可影響胎兒神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育，造成后代認知能力下降[2]。隨著對妊娠期甲狀腺疾病的認識不斷深入，不斷優(yōu)化篩查策略、監(jiān)測計劃以及治療方案，可以有效降低甲狀腺疾病對母兒的不利影響，本文對妊娠期甲狀腺疾病的監(jiān)測和處理進行闡述。

　　01妊娠期甲狀腺激素水平的生理性變化

　　正常妊娠時母體甲狀腺激素水平和代謝發(fā)生改變。首先甲狀腺激素結(jié)合球蛋白（TBG）增加、半衰期延長，達到非妊娠時基值的2~3倍，這種變化從妊娠6~10周開始，并持續(xù)妊娠的全過程。其次，妊娠時血清hCG濃度逐漸增加，在妊娠3個月達到高峰，hCG與血清促甲狀腺激素（TSH）的化學結(jié)構(gòu)相似，故其對甲狀腺細胞TSH受體有刺激作用。hCG在妊娠8~10周達到高峰時TSH同時達到最低，少數(shù)孕婦表現(xiàn)為妊娠期甲亢綜合征（SGH），多與hCG增多對甲狀腺的過度刺激相關。另外，妊娠早期Ⅲ型脫碘酶（DIO3）在胎盤及子宮組織上明顯表達，繼而促進T4內(nèi)環(huán)脫碘酶脫碘為反T3及T3脫碘成3，3’-T2，造成生理活性的T3、T4減少，DIO3在發(fā)育期機體內(nèi)的表達量較高，相對于成年機體而言，其在胚胎期分布要為廣泛，在胎兒甲狀腺激素局部調(diào)節(jié)中起重要作用。

　　總之，妊娠期的生理性改變影響了甲狀腺激素水平，一方面高活性的DIO3導致母體甲狀腺激素缺乏，產(chǎn)生甲減表現(xiàn)，另一方面hCG刺激甲狀腺產(chǎn)生甲亢表現(xiàn)，加上TBG及腎清除率的影響，血清TSH在妊娠早期下降，于中期及晚期逐漸升高，血清總甲狀腺素（TT4）則在妊娠12周升高至平臺，妊娠中晚期保持穩(wěn)定。鑒于以上因素，妊娠期甲狀腺功能的篩查、評估與一般人群相比有很大差異，臨床醫(yī)生一定要掌握妊娠期甲狀腺功能篩查、治療、監(jiān)測和非孕患者的差異。

　　02妊娠期甲狀腺疾病的篩查策略和診斷標準

　　2.1篩查對象2015年ACOG妊娠期甲狀腺疾病指南中不推薦在普通人群中開展甲狀腺疾病的篩查，而只對存在甲狀腺疾病高危因素者進行目標篩查[3]。高危人群包括：甲狀腺疾病史和（或）甲狀腺手術史（或）131碘治療史、甲狀腺疾病家族史、甲狀腺腫、甲狀腺自身抗體陽性的婦女、其他自身免疫疾病、有甲減或甲減的癥狀或臨床表現(xiàn)等。其理由是普遍篩查發(fā)現(xiàn)的亞臨床甲減患者進行甲狀腺素補充治療，對子代神經(jīng)發(fā)育和認知功能并沒有顯著影響。但是，考慮到我國實際的群體保健水平，諸如甲狀腺自身抗體陽性等異常絕大多數(shù)都是孕期首次發(fā)現(xiàn)。有研究顯示，目標篩查會導致30%~80%的妊娠期甲狀腺疾病漏診，針對國內(nèi)孕婦人群的研究漏診尤為嚴重[4-5]。因此，仍然推薦遵照2012年中華醫(yī)學會內(nèi)分泌學分會和中華醫(yī)學會圍產(chǎn)醫(yī)學分會制定的《妊娠和產(chǎn)后甲狀腺疾病診治指南》建議，支持國內(nèi)有條件的醫(yī)療機構(gòu)對妊娠早期婦女開展甲狀腺疾病的篩查。

　　2.2篩查策略甲狀腺素可直接影響胎兒大腦發(fā)育，不同發(fā)育階段母體甲狀腺對腦發(fā)育作用不同，在妊娠前半期，即20周以前，由于胎兒甲狀腺功能尚未建立，大腦發(fā)育所需要的甲狀腺素主要來自母體，尤其妊娠早期，12周前，胎兒的甲狀腺素完全由母體提供，母體甲狀腺缺乏可以導致后代的智力發(fā)育障礙，對于有條件的單位和個人，推薦計劃妊娠期間或確定妊娠后盡早（8周前）行甲狀腺功能篩查，以盡早發(fā)現(xiàn)甲狀腺功能異常，盡早干預矯正，減少對妊娠的影響[6]。

　　妊娠期甲狀腺疾病的篩查指標包括：血清TSH、游離甲狀腺素（FT4）、甲狀腺過氧化物酶抗體（TPOAb）。2015年ACOG推薦TSH的參考標準：妊娠前3個月（T1）為0.1~2.5mU/L；妊娠期中間3個月（T2）為0.2~3.0mU/L；妊娠期后3個月（T3）為0.3~3.0mU/L。但是數(shù)據(jù)顯示，我國婦女妊娠T1期TSH的正常上限遠遠高于2.5mU/L[7]，而且不同廠家的檢測試劑結(jié)果也存在較大變異。建議不同地區(qū)或各醫(yī)療機構(gòu)通過統(tǒng)計正常妊娠婦女甲狀腺功能檢測的95%CI，建立本身特有的TSH、FT4正常值范圍。2014年歐洲甲狀腺協(xié)會（ETA）發(fā)布的關于《孕婦與兒童亞臨床甲狀腺功能減退指南》也強調(diào)了不同人群、種族建立TSH、FT4正常參考范圍的必要性[8]。在正常值建立之前，可以參考早孕期TSH≤2.5mU/L、中晚孕期TSH≤3.0mU/L的標準。我國指南中也列出了4個主要試劑廠家的TSH、FT4實驗室檢測正常范圍供臨床參考[9]。李晨嫣等[10]對妊娠T1期人群的甲狀腺功能進一步細化分析發(fā)現(xiàn)，孕4~6周婦女血清TSH中位數(shù)接近未孕人群，而孕7~12周者中位數(shù)顯著降低。推薦孕4~6周婦女采用未孕婦女的診斷標準；孕7~12周者采用妊娠早期特異性TSH參考范圍。

　　2.3妊娠期甲狀腺疾病的診斷標準（1）臨床甲減（或稱顯性甲減）：血清TSH高于正常值范圍伴FT4水平降低，或TSH＞10mU/L。（2）亞臨床甲減（SCH）：血清TSH高于正常值范圍，但FT4濃度正常。（3）妊娠期單純低T4血癥：孕期TSH水平正常，F(xiàn)T4水平降低，甲狀腺自身抗體陰性。（4）臨床甲亢（或稱顯性甲亢）：血清TSH<0.1mU/L，F(xiàn)T4超過妊娠特異參考值上限，排除妊娠甲亢綜合征后，甲亢診斷可以成立。（5）亞臨床甲亢：TSH低于正常下限，而FT4水平正常。需要注意的是，有一類罕見的T3型甲亢表現(xiàn)為TSH降低、FT4正常，F(xiàn)T3顯著升高?；颊哂忻鞔_的臨床表現(xiàn)而FT4正常時，需要進一步檢測FT3明確診斷。（6）妊娠甲亢綜合征：指在妊娠前半期出現(xiàn)的短暫性甲狀腺功能亢進癥，表現(xiàn)為FT4或總T4水平升高伴TSH受抑或無法檢出，其發(fā)生是由于妊娠時hCG升高所致，可能與妊娠劇吐有關。通常妊娠8~10周發(fā)病，多伴有明顯的早孕反應以及心悸、焦慮等高代謝癥狀，甲狀腺自身抗體陰性，呈一過性改變，隨訪甲狀腺功能會隨孕周增加而恢復正常。（7）妊娠期甲狀腺結(jié)節(jié)。（8）產(chǎn)后甲狀腺炎。

　　03妊娠期甲狀腺疾病的處理與監(jiān)測

　　3.1妊娠期甲減對妊娠期甲減（即顯性甲減）的臨床治療原則，目前主張一旦診斷，立即干預。爭取盡快補充母體缺乏的甲狀腺素，以盡量減少甲減帶來的子代神經(jīng)損害和認知障礙，以及可能導致的流產(chǎn)、早產(chǎn)、子癇前期等一系列妊娠并發(fā)癥[9]。治療藥物首選左旋甲狀腺素片（L-T4），起始劑量50~100μg/d，2周后隨訪TSH水平，治療目標是維持TSH妊娠T1期0.1~2.5mU/L；妊娠T2期0.2~3.0mU/L；妊娠T3期0.3~3.0mU/L。對于嚴重臨床甲減的患者，在開始治療的數(shù)天內(nèi)給予2倍替代劑量，使甲狀腺外的T4池盡快恢復正常，但是要注意心臟功能的評估。鑒于妊娠期甲狀腺功能的變化和母兒需求水平不同，接受L-T4治療的孕婦在中孕期以前應當每2~4周監(jiān)測血清TSH濃度、晚孕期每4~6周監(jiān)測1次，并根據(jù)控制目標濃度隨時調(diào)整藥物用量，每次調(diào)整劑量為25~50μg/d。

　　對孕前確診甲減并進行甲狀腺激素補充治療的患者，應當用L-T4將TSH控制在2.5mU/L以內(nèi)，一旦妊娠，在原有基礎上增加約25%~30%的L-T4用量，同時動態(tài)監(jiān)測TSH水平。

　　分娩后由于甲狀腺素的需求減少，應當相應地減少L-T4用量，并與產(chǎn)后42d隨訪甲狀腺功能。

　　3.2妊娠期亞臨床甲減妊娠期亞臨床甲減是否積極治療仍有爭議。美國2015年認為目前沒有證據(jù)顯示予以妊娠期亞臨床甲減患者補充L-T4能改善母兒結(jié)局，其主要依據(jù)是2012年的一項大型隨機對照研究，通過對亞臨床甲減孕婦子代神經(jīng)系統(tǒng)功能和認知能力隨訪得出的結(jié)論。但是也有大量的研究顯示，對甲狀腺自身抗體TPOAb、甲狀腺球蛋白（TGAb）陽性的亞臨床甲減孕婦，如果不進行治療干預，會顯著增加流產(chǎn)、早產(chǎn)、低體重兒、新生兒神經(jīng)發(fā)育異常等風險[11-12]，而且還與母體發(fā)生糖尿病等代謝性疾病有關。由于高質(zhì)量證據(jù)的尚不充分，綜合權衡母兒利弊，目前對自身抗體陽性的亞臨床甲減孕婦推薦L-T4治療，用藥方案、控制目標和隨訪原則與臨床甲減相同TPOAb、TGAb陰性的亞臨床甲減孕婦的L-T4補充治療既不反對也不推薦[13]，但是一定要在整個孕期隨訪甲狀腺功能。

　　甲狀腺功能正常而TPOAb陽性的女性，在孕早期由于激素失衡更容易患臨床甲減或亞臨床甲減，從而發(fā)生不良妊娠結(jié)局。因此，對于甲狀腺抗體陽性但甲狀腺功能正常的孕婦，在妊娠期間需監(jiān)測甲減發(fā)生的可能，在孕期的前半期應每4周監(jiān)測1次TSH，在孕期第26、32周期間至少必須檢測1次TSH。

　　單純低T4血癥要根據(jù)孕周決定處理方案。妊娠12周以前的胎兒自身甲狀腺功能尚未建立，此時完全依賴母體T4穿過胎盤進入胎兒血循環(huán)。因此，早孕期單純性低T4血癥可能影響胎兒神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育，推薦L-T4補充治療，中孕期后發(fā)現(xiàn)者不需干預。

　　3.3妊娠期甲亢超過95%的妊娠期甲亢都是毒性彌漫性甲狀腺腫（Graves?。醇皶r控制的甲亢與嚴重的子癇前期、心衰、流產(chǎn)、早產(chǎn)、低體重兒發(fā)生有關，因此，臨床確診的妊娠期甲亢均應及時接受抗甲狀腺素藥物（ATD）治療。推薦用于妊娠期甲亢的ATD包括丙硫氧嘧啶（PTU）和甲巰咪唑（MMI）。PTU對胎兒發(fā)育無顯著影響，但是可能導致肝損害甚至肝功能衰竭；MMI對母體損害小但可能導致胎兒皮膚發(fā)育不全、鼻后孔和食管閉鎖、顏面畸形等。權衡對母兒利弊，國內(nèi)外指南一致建議妊娠T1期應用PTU，T2及T3期應用MMI治療。因為ATD可能導致肝損害和一過性的白細胞抑制，用藥前一定要進行血細胞計數(shù)和肝功能檢查。2015年ACOG推薦使用初始劑量分別PTU50~150mg/d，MMI10~40mg/d，每2~4周監(jiān)測甲狀腺功能，根據(jù)FT4水平調(diào)整劑量，維持其在正常高線水平或輕度升高，而不考慮TSH水平。實際臨床中往往有孕婦因為顧忌MMI的致畸作用而堅持服用PTU，醫(yī)生一定要充分告知利弊并簽字，PTU導致的肝功能損害可能會進展為肝功能衰竭甚至導致孕婦死亡。

　　孕婦患Graves病，在促甲狀腺素受體抗體（TRAb）、ATD等綜合作用下，可能導致胎兒及新生兒甲亢或甲減。過量的ATD是導致胎兒甲狀腺功能抑制的主要原因，而胎兒甲亢與TRAb中甲狀腺刺激性抗體（TSAb）亞型通過胎盤直接作用于胎兒甲狀腺有關，在孕期要注意胎兒甲亢的相關表現(xiàn)，最常出現(xiàn)的是胎兒持續(xù)性心動過速和甲狀腺增大。

　　控制不力的甲亢會引起心悸、煩熱等一系列高代謝癥狀，特別在圍生期可能誘發(fā)甲亢性心臟病和甲亢危象。需要使用β腎上腺素受體阻滯劑治療，推薦普萘洛爾20~30mg/d，6~8h1次。但積極有效的ATD治療才是根本，考慮到對胎兒的不利影響，β腎上腺素受體阻滯劑不宜長期應用。

　　經(jīng)過充分ATD治療仍不能有效控制，或ATD過敏等無法堅持用藥的妊娠期甲亢方才考慮手術治療，手術時機盡量選擇妊娠T2后半期。推薦應用β腎上腺素受體阻滯劑進行圍手術期處理。

　　亞臨床甲亢與妊娠母兒不良結(jié)局沒有顯著關系，不需要特殊治療，但是要做好全孕期隨訪。

　　3.4妊娠期甲狀腺結(jié)節(jié)育齡期婦女中甲狀腺結(jié)節(jié)的發(fā)病率約1%~2%。一旦孕期發(fā)現(xiàn)甲狀腺結(jié)節(jié)，應當詳細詢問相關臨床癥狀和病史，檢測血清TSH水平，行甲狀腺超聲多普勒檢查。如果以上均無陽性發(fā)現(xiàn)，可定期隨訪甲狀腺功能及超聲。若超聲提示惡性病變可能，如超聲結(jié)節(jié)回聲不均、邊界不清、局灶性微小鈣化則推薦進一步的甲狀腺穿刺活檢明確診斷[14]。放射性碘掃描檢查不宜在孕期進行，但是如果不慎在早孕期接受了放射性碘掃描，也并不是終止妊娠的指征。因為妊娠12周以前，胎兒甲狀腺沒有集碘功能，也就不會因此受到損傷。多數(shù)惡性甲狀腺結(jié)節(jié)分化良好，侵襲性和轉(zhuǎn)移性不強，在嚴密隨訪監(jiān)測的基礎上，可以選擇在妊娠T2后期或產(chǎn)后行甲狀腺切除術。

　　3.5產(chǎn)后甲狀腺炎產(chǎn)后甲狀腺炎是指分娩后1年以內(nèi)發(fā)生的自身免疫引起的甲狀腺功能異常，可以表現(xiàn)為甲亢、甲減或兩者依次發(fā)生。典型的病例表現(xiàn)為3階段：第1階段由于甲狀腺濾泡破壞，大量甲狀腺素釋放入血出現(xiàn)臨床甲亢的表現(xiàn)和實驗室檢測指標；第2階段由于繼發(fā)的甲狀腺分泌不足發(fā)生甲減；第3階段疾病自愈甲狀腺功能恢復正常。在前2個階段可以依照甲亢和甲減的治療方法分別予以對應的藥物治療。但值得注意的是，約1/3產(chǎn)后甲狀腺炎會發(fā)展為持續(xù)性甲減，終身需要甲狀腺素替代治療。甲狀腺素自身抗體水平的高低與持續(xù)性甲減密切相關，是判斷預后的重要指標[15]。

　　與多數(shù)妊娠相關疾病類似，受倫理限制，妊娠期甲狀腺疾病的診治也相對缺乏充足的高質(zhì)量循證醫(yī)學證據(jù)支持，特別是很難得到隨機雙盲對照研究結(jié)果。但是，隨著對妊娠期甲狀腺疾病基礎的進一步認識和越來越多的臨床觀察性研究結(jié)果，仍然可以通過不斷優(yōu)化臨床實踐，加強孕前和孕期篩查、監(jiān)測，進行及時有效的干預，也能夠顯著減少母兒不良結(jié)局，達到優(yōu)生優(yōu)育的目的。

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