給老年人的甲狀腺多點(diǎn)呵護(hù)

　　在第十四次全國內(nèi)分泌學(xué)學(xué)術(shù)會議（CSE）上，來自南京軍區(qū)總醫(yī)院的王堅教授為我們講解了老年人甲亢的治療時機(jī)的選擇及注意事項。

　　1老年人甲亢的病理特點(diǎn)

　　總體上老年人甲亢有這樣的臨床和病理生理特點(diǎn)：老年人中尤其合并其他慢性疾病時低T3綜合征發(fā)生比例很高。

　　老年人有TSH水平隨著年齡增加而增加的趨勢，TT3、TT4和FT3則隨年齡增加而下降，F(xiàn)T4多無變化，所以老年人甲亢TSH水平的降低遠(yuǎn)比FT3、TT3增加更有意義。

　　與甲狀腺功能正常的老年人比65歲以上甲亢和亞甲亢老人死亡風(fēng)險增加3倍。

　　2老年人甲亢的治療

　　老年人甲亢的治療方式分三大類，一般性治療：抗甲狀腺藥物（ATD）的治療、放射性同位素131I治療、甲狀腺次全切除術(shù)，輔助藥物治療和并發(fā)癥\合并癥的治療。

　　ATD藥物的治療

　　ATD 藥物的治療療效比較確切，且不會引起永久性甲減，服用方便、經(jīng)濟(jì)的特點(diǎn)成為老人年甲亢的第一選擇，但考慮到老年人的身體機(jī)能減退，選擇藥物時應(yīng)當(dāng)慎重。

　　同位素碘治療

　　同位素131I治療是老年人中重度Graves甲亢治療的首選方法。大劑量131I治療可誘發(fā)放射性甲狀腺炎，這點(diǎn)需要在治療中注意。

　　甲狀腺次全切除術(shù)

　　甲狀腺次全切除術(shù)也是一種甲亢治療方式。注意合并嚴(yán)重的心、肝、腎疾病而難以耐受手術(shù)和甲亢未控制的老人禁忌手術(shù)治療。

　　另外老年人甲亢需要有人給予生活照料、關(guān)愛和陪伴，要做好心理調(diào)整避免精神緊張、情緒激動。

　　3結(jié)語

　　老年人甲亢需要的不僅僅是醫(yī)生的治療，更需要的是來自于醫(yī)生、家庭和社會的關(guān)愛?；剂思卓旱睦夏耆说玫竭m宜的治療，才能度過一個幸福健康的晚年。

　　進(jìn)展期甲狀腺髓樣癌的治療

　　放眼網(wǎng)絡(luò)，充斥著各種關(guān)于甲狀腺癌高發(fā)、甲狀腺癌年輕化等信息，但，各位親是否知道：絕大部分甲狀腺癌都是乳頭狀癌及濾泡癌，而二者的預(yù)后極好：根據(jù) AJCC/UICC分期，甲狀腺乳頭狀癌I期患者的10年生存率為99.8%，即使到了極晚的IV期10年生存率也有40.7%；濾泡癌的10年生存率則 有83-85%。

　　因此對甲狀腺癌來說，正確的做法應(yīng)該是準(zhǔn)確判定其亞型并判別其風(fēng)險程度的基礎(chǔ)上進(jìn)行正規(guī)治療。甲狀腺髓樣癌就是這樣一種具有自己特點(diǎn)的甲狀腺惡性腫瘤：研究表明甲狀腺髓樣癌查見遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移后的5年生存率為26%，10年生存率為10%。因此準(zhǔn)確識別出該組腫瘤并進(jìn)行針對性治療意義重大。

　　簡介

　　甲狀腺髓樣癌發(fā)生于甲狀腺內(nèi)產(chǎn)降鈣素的C細(xì)胞，約占全部甲狀腺惡性腫瘤的3-5%。約75%的髓樣癌為散發(fā)病例，其余則為常染色體顯性遺傳。家族型髓樣癌主要與RET基因突變有關(guān)，散發(fā)型病例中也有高達(dá)50%者可檢出該基因的突變。

　　甲 狀腺髓樣癌首診如無轉(zhuǎn)移，則可手術(shù)切除，但常見復(fù)發(fā)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，且部分病例以遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移為首發(fā)表現(xiàn)。進(jìn)展期髓樣癌則包括無法手術(shù)切除的局部進(jìn)展期病例、遠(yuǎn)處 轉(zhuǎn)移病例。首診檢出遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移約占所有病例的4-17%。也有部分病例臨床雖未檢出轉(zhuǎn)移，但甲狀腺全切術(shù)后降鈣素水平卻持續(xù)升高。

　　臨床表現(xiàn)

　　臨床多表現(xiàn)為甲狀腺結(jié)節(jié)，伴轉(zhuǎn)移時有些會表現(xiàn)為淋巴結(jié)腫大，此時治療一般為甲狀腺全切并行頸部淋巴結(jié)清掃。首次手術(shù)后復(fù)發(fā)者則多表現(xiàn)為淋巴結(jié)腫大，罕見于甲狀腺床及軟組織。某些首診即表現(xiàn)為頸部廣泛病變或復(fù)發(fā)患者可能無法手術(shù)切除。

　　遠(yuǎn) 處轉(zhuǎn)移可累及內(nèi)臟器官，并可同時累及多個器官，如肝臟、肺、骨，腦及軟組織少見。癥狀上則與受累部位及轉(zhuǎn)移器官相關(guān)，同時還與腫瘤的激素類產(chǎn)物有關(guān)，如腹 瀉、面色潮紅，少見的情況下還會出現(xiàn)Cushing綜合征。也有患者可能無癥狀，但因血清降鈣素及癌胚抗原（CEA）升高而行影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。

　　實驗室及影像學(xué)評估

　　血清標(biāo)志物：降鈣素及CEA的倍增時間

　　正常C細(xì)胞及腫瘤性C細(xì)胞均可分泌降鈣素，這是該腫瘤診斷中高度敏感及特異的標(biāo)志物。而CEA則僅由腫瘤性C細(xì)胞分泌，相比降鈣素而言敏感性和特異性稍差，但CEA濃度高一般與病變快速進(jìn)展、預(yù)后差有關(guān)。

　　這兩個指標(biāo)倍增時間的計算需連續(xù)測定至少4次。不同患者間該結(jié)果高度不一，可自數(shù)月至數(shù)年不等，甚至某些患者終生倍增時間無改變。血清降鈣素濃度與腫瘤體積 密切相關(guān)，而倍增時間則是腫瘤進(jìn)展及生存的強(qiáng)力預(yù)測因素：降鈣素倍增時間大于6個月者5年生存率92%、10年生存率37%，短于6個月者這兩個指標(biāo)分別 為25%、8%。

　　某些患者血清CEA濃度進(jìn)行性增加而降鈣素濃度不變甚至降低，這表明細(xì)胞出現(xiàn)了去分化。因此應(yīng)對這兩項指標(biāo)均進(jìn)行測定并據(jù)此確定影像學(xué)檢查的頻率。也有不足1%的患者血液中并不能檢出降鈣素，這些患者一般為分化差的甲狀腺髓樣癌。

　　影像學(xué)檢查

　　影 像學(xué)可用于確定病變部位及可能的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶，系統(tǒng)治療前進(jìn)行影像學(xué)檢查還可用作療效評估及判定進(jìn)展。對于可測定降鈣素水平的患者，頸部及肝臟超聲是常規(guī)檢 查項目。術(shù)后降鈣素水平仍高于150pg/mL者，降鈣素水平越高、影像學(xué)查見頸部及遠(yuǎn)處病變的幾率越高。遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶則應(yīng)進(jìn)行頭、頸、胸、腹部增強(qiáng)CT檢 查。腦部及肝臟推薦進(jìn)行MRI檢查，因為對于肝臟轉(zhuǎn)移灶來說MRI更加敏感，且抗血管生成治療期間CT可能很難查見腫物。脊柱及骨盆的檢查則推薦骨掃描及 MRI。除少數(shù)快速進(jìn)展的髓樣癌患者18F-FDG攝取較高外，大部分患者攝取低。

　　進(jìn)展期病變的評估

　　通過降鈣素及CEA倍增時間可以判定腫瘤進(jìn)展，但在進(jìn)行系統(tǒng)治療前應(yīng)通過影像學(xué)證實。值得注意的是血清指標(biāo)的降低并不一定同步伴有腫瘤體積的減小。此外，治療期間降鈣素的波動不應(yīng)視為病變進(jìn)展的證據(jù)。根據(jù)實體瘤的療效評價標(biāo)準(zhǔn)（RECIST）1.1版，只有腫瘤大小可視為療效判定指標(biāo)并據(jù)此確定是否繼續(xù)治療。

　　未治療的情況下，應(yīng)每6個月復(fù)查影像學(xué)；如果腫瘤標(biāo)志物倍增時間減少，則影像學(xué)檢查應(yīng)更頻繁。

　　進(jìn)展期髓樣癌患者的治療

　　局部病變及局部復(fù)發(fā)性病變的治療

　　對 于局部病變及局部復(fù)發(fā)性病變患者，應(yīng)行影像學(xué)檢查確定病變相關(guān)部位（如頸部、縱膈及遠(yuǎn)處）的臨床情況。頸部及縱膈復(fù)發(fā)者首選手術(shù)，但是否手術(shù)應(yīng)結(jié)合復(fù)發(fā)灶 的大小及范圍、有無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移而定。如果無法切除、或切除不完全，則可考慮對頸部及縱膈行體外放療以達(dá)局部控制，尤其是無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移時。腫瘤累及上呼吸、消化 道時也可行頸部手術(shù)及放療，且手術(shù)對于避免激酶抑制劑治療時的致命性出血很關(guān)鍵。髓樣癌累及中央氣道時可考慮激光或光動力療法、或氣道支架。

　　綜合治療及局部治療

　　腹 瀉的治療包括飲食指導(dǎo)（低渣膳食、忌酒）及止瀉藥物。干擾素α及生長抑素類似物僅對少數(shù)患者具有一過性作用。同時還應(yīng)進(jìn)行心理疏導(dǎo)。對于伴Cushing 綜合征者則應(yīng)考慮：對于肝臟轉(zhuǎn)移灶進(jìn)行手術(shù)或化學(xué)栓塞減瘤，應(yīng)用酮康唑、米非司酮、氨魯米特、美替拉酮、米托坦等藥物治療，雙側(cè)腎上腺切除，凡德他尼治 療。甲狀腺髓樣癌骨轉(zhuǎn)移可考慮應(yīng)用雙磷酸鹽及德尼單抗治療局部疼痛及骨骼相關(guān)癥狀。

　　具 有局部癥狀或局部并發(fā)癥風(fēng)險較高的患者推薦在系統(tǒng)治療之前進(jìn)行局部治療，如對局限性轉(zhuǎn)移灶進(jìn)行手術(shù)；不過甲狀腺髓樣癌轉(zhuǎn)移時在受累器官內(nèi)常為多灶性，因此 手術(shù)目的主要是姑息性。外部放療可迅速減輕骨骼轉(zhuǎn)移所致疼痛。腦轉(zhuǎn)移時不適合手術(shù)，可行立體定向全腦放療。肝轉(zhuǎn)移為主者則可進(jìn)行栓塞或化學(xué)栓塞。而骨、肺 或肝多處轉(zhuǎn)移者也可進(jìn)行經(jīng)皮消融進(jìn)行局部治療，且該治療可與其他方案結(jié)合。

　　分子靶向治療

　　甲狀腺髓樣癌的分子靶點(diǎn)主要有兩個：RET激酶及血管內(nèi)皮生長因子受體-2（VEGFR2）。如前所述，幾乎所有家族型甲狀腺髓樣癌病例均有RET種系突變，約半數(shù)散發(fā)型髓樣癌具有RET體細(xì)胞突變；這些突變中85%發(fā)生于918號密碼子，且預(yù)后不良。

　　已經(jīng)有幾種分子靶向制劑在轉(zhuǎn)移性甲狀腺髓樣癌患者中進(jìn)行2期研究，且均證實有效。但獲批進(jìn)入3期研究的僅有凡德他尼及卡博替尼。

　　分 子靶向藥物也有部分不良反應(yīng)，如凡德他尼會引起腹瀉、面色潮紅、皮膚毒性、血壓升高、心電圖QT間期延長，多為1或2級。QT間期延長可導(dǎo)致尖端扭轉(zhuǎn)及猝 死，因此應(yīng)高度重視：基礎(chǔ)QT間期要低于450ms，控制鉀、鈣、鎂離子等電解質(zhì)濃度，禁用可以延長QT間期的藥物等。必要時可以減量，且沒有證據(jù)表明減 量后會影響療效?？ú┨婺岬牟涣甲饔脛t有腹瀉、腹部不適、血壓升高、掌跖紅斑、黏膜炎癥、體重減輕、食欲減退、惡心、疲倦，多為1或2度。但16%的患者 會因不良作用而停藥、79%的患者需減量。

　　激酶抑制劑治療期間，甲狀腺刺激素的血清濃度會升高，并可因此而增加每日所需左旋甲狀腺素的劑量。術(shù)后甲狀旁腺機(jī)能減退的患者治療期間也會出現(xiàn)低血鈣，可能需增加鈣劑及維生素D類似物。

　　值得注意的是，僅血液中檢出標(biāo)志物而影像學(xué)上無病變證據(jù)、以及腫瘤較?。ㄖ睆?lt;1cm）而影像學(xué)上無病變進(jìn)展證據(jù)且生活質(zhì)量較好的無癥狀患者不能應(yīng)用這類藥物。該類藥物是否可作為一線方案還有爭議，應(yīng)綜合考慮。至于二者孰優(yōu)孰劣，目前尚無頭對頭的比較數(shù)據(jù)，因此還沒有定論。

　　另一個問題是何時停藥，比如進(jìn)展時、還是無更多臨床獲益時。迄今為止，這一點(diǎn)還是根據(jù)醫(yī)師經(jīng)驗結(jié)合獲益、腫瘤生長速度、患者耐受性及意愿來判斷的。這類藥物的原發(fā)耐藥及治療期間耐藥機(jī)制尚所知甚少。病變發(fā)生進(jìn)展的原因可能是藥物劑量不足，也可能是腫瘤自身原因。

　　下一步還需對目前的靶向藥物加強(qiáng)研究，并拓展新的靶向藥物。此外還需研究其他藥物并注意多藥聯(lián)合、治療方案的順序、單用免疫治療或與激酶抑制劑聯(lián)合治療。當(dāng)然，這一罕見疾病的治療方案需專業(yè)機(jī)構(gòu)根據(jù)指南并在全國性及國際性框架下進(jìn)行多學(xué)科研究。

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