甲狀腺癌分子診斷和靶向治療最新進(jìn)展

　　甲狀腺癌（TC）是最常見的內(nèi)分泌腺惡性腫瘤，近幾年發(fā)病率顯著上升。在發(fā)達(dá)國家，年齡標(biāo)準(zhǔn)化甲狀腺癌(TC)發(fā)病率為每十萬個女性中有9.1個患TC，每十萬個男性中有2.9個患TC。TC病理分型包括：甲狀腺乳頭狀癌（PTC）、甲狀腺濾泡狀腺癌（FTC）、甲狀腺未分化癌（ATC）及甲狀腺髓樣癌（MTC）。PTC和FTC屬于分化的甲狀腺癌（DTCs），占總甲狀腺癌的90%。

　　診斷上，細(xì)針穿刺細(xì)胞學(xué)檢查（FNA）是當(dāng)今評估甲狀腺結(jié)節(jié)最可靠的手段。然而 FNA無法明確診斷20%-30%的甲狀腺結(jié)節(jié)，此種案例被報道為良惡性不確定。由于對此類結(jié)節(jié)缺乏可靠的診斷手段，大部分患者接受診斷性手術(shù)來確定結(jié)節(jié)的病理。如果術(shù)中甲狀腺葉切除術(shù)標(biāo)本顯示癌灶大于 1cm，需要二次手術(shù)完成甲狀腺全切術(shù)。

　　因此，術(shù)前獲得一種準(zhǔn)確的診斷手段，就可以避免不必要的手術(shù)和二次手術(shù)。這就需要一種新的基于分子生物標(biāo)記的診斷方法。在治療上，大部分案例放射性碘 131治療后施行手術(shù)切除是一種典型的治療方法并可以獲得很好的預(yù)后。但是，對于手術(shù)不能治愈及放射性碘 131抵抗的分化型癌（DTCs）、髓樣癌（MTC）和未分化的甲狀腺癌（ATC）并沒有標(biāo)準(zhǔn)化的治療方法，由此是成為導(dǎo)致 TC死亡最主要的病因。

　　實際上，在過去的幾年一直有報道甲狀腺癌與體細(xì)胞突變、基因表達(dá)、微小 RNA表達(dá)及基因啟動子甲基化相關(guān)?；诋?dāng)前正致力于研究更有效解決甲狀腺癌的治療方法，遺傳學(xué)改變正好為甲狀腺癌在新的診斷、預(yù)后分子標(biāo)記以及治療靶點的研究方向上提供了一個前所未有的機(jī)會。此篇綜述的目的是：從臨床視野總結(jié)現(xiàn)今甲狀腺癌的醫(yī)療水平，重點闡述分子診斷及靶向治療的最新進(jìn)展。

　　分子診斷

　　甲狀腺癌（TC）的發(fā)生是一系列遺傳和表觀上的改變，包括：體細(xì)胞突變的激活及失活、基因表達(dá)模式的改變、微小 RNA調(diào)節(jié)異常和基因異常甲基化。大部分都為體細(xì)胞突變，其中包括：點突變和染色體改變。在此部分，涉及到了常見的基因變異及對其對 TC處理上的影響，也提及了相關(guān)分子診斷技術(shù)。

　　1遺傳學(xué)改變

　　有文獻(xiàn)報道了，甲狀腺癌的遺傳學(xué)改變包括：絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路及磷酸肌醇 -3-激酶（PI3K）/AKT信號通路。在這些非重疊的遺傳學(xué)改變中，70%的甲狀腺乳頭狀癌（PTCs）證實發(fā)現(xiàn)了BRAF、RAS、RET/PTC癌基因；70%的甲狀腺濾泡癌（FTC）證實發(fā)現(xiàn)了 RAS及 PAX8/PPARc癌基因；低度分化及未分化癌中可見TP53 及 CTNNB1癌基因。

　　無論是家族性還是分散性的甲狀腺髓樣癌（MTC）在 RET基因或 RAS基因上常發(fā)生點突變。這些突變基因的標(biāo)記、基因表達(dá)的改變及微小 RNA譜已經(jīng)在甲狀腺結(jié)節(jié)的診斷中探討了其作用，其中一些已在臨床上得到應(yīng)用。BRAF是研究最多的癌基因之一，也是甲狀腺癌遺傳學(xué)改變最常見的突變基因。

　　2BRAF 基因點突變

　　BRAF編碼的蛋白是絲氨酸 -蘇氨酸激酶，其由 RAS蛋白激活并轉(zhuǎn)運(yùn)結(jié)合到質(zhì)膜后可以改變細(xì)胞的位置。甲狀腺癌 BRAF基因通過點突變而被激活。最常見的是第 1799位單個堿基錯義突變（T1799A）導(dǎo)致翻譯蛋白質(zhì)第 600位密碼子的纈氨酸（Valine）被谷氨酸（Glutamate）替換，成為活化蛋白質(zhì)激酶（BRAF V600E)。其中甲狀腺癌 BRAF 突變有 99%為 BRAF V600E突變。乳頭狀癌遺傳學(xué)改變中最常見的類型就是 BRAFV600E氨基酸置換且 40%-45%的腫瘤已被確認(rèn)會發(fā)生 BRAFV600E突變。

　　在典型的乳頭狀及高細(xì)胞甲狀腺癌、1/3的髓樣癌和未分化癌中都被證實有 BRAF基因突變。去分化型擁有分化型甲狀腺癌的特點（如兩者都包括 BARF基因突變），這說明分化型可以進(jìn)展為去分化型。一項多學(xué)科的研究表明，BRAF與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，甲狀腺外擴(kuò)散，疾病晚期（III期和 IV期）及癌復(fù)發(fā)密切相關(guān)。之前還認(rèn)為，BRAF基因突變與 PTC復(fù)發(fā)后與放射碘親和力的缺失密切相關(guān)，致使放射性碘 131治療抵抗。此項發(fā)現(xiàn)也被其他研究所證實。

　　普遍認(rèn)為，BRAF基因突變會導(dǎo)致很多腫瘤促進(jìn)分子的過度表達(dá)，比如血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）及肝細(xì)胞生長因子（MET）。在國際多中心學(xué)科中，研究結(jié)果也說明了 BRAF基因突變與甲狀腺乳頭狀癌死亡率密切關(guān)系。一項基于前瞻性研究的 Meta分析報道了超過 5000份甲狀腺細(xì)針穿刺標(biāo)本的最終病理及 BRAFV600E蛋白檢測的結(jié)果，最終顯示 BRAF基因突變將導(dǎo)致 99.3%患癌風(fēng)險。

　　鑒于 BRAF基因突變與 PTC的易轉(zhuǎn)移性及癌癥復(fù)發(fā)后放射碘親和力缺失密切相關(guān)，因此手術(shù)根治切除突變陽性的癌灶很重要。在本文中，比如對于微小乳頭狀癌（小于或者等于 1mm）術(shù)式的選擇上，美國甲狀腺協(xié)會推薦應(yīng)該施行甲狀腺腺葉切除，但是如果術(shù)前檢測BRAF顯示陽性，推薦甲狀腺全切才安全。

　　另外，大于5mm的微小型甲狀腺乳頭狀癌也推薦全切，因為大于5mm比小于5mm的甲狀腺癌復(fù)發(fā)率將明顯提高。因為基于多種敏感性和特異性的PCR擴(kuò)增技術(shù)，術(shù)前細(xì)針抽吸細(xì)胞學(xué)樣本檢測BRAF的方法（比如比色法檢測突變試驗）簡單可行。

　　鑒于 BRAF基因突變與 PTC復(fù)發(fā)（甚至是低危癌復(fù)發(fā)）之間的密切關(guān)系，因此術(shù)前檢測對于常規(guī)顯示低危但BRAF基因突變陽性的患者判斷復(fù)發(fā)更具有意義。因此，建議臨床醫(yī)生處理這些患者時可通過放射碘消融正常的甲狀腺組織以提高甲狀腺球蛋白（TG）檢測的可靠性。

　　此外，檢測 BRAFV600E 是預(yù)測中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的一項相當(dāng)可靠的方法。因此術(shù)前檢測 BRAFV600E結(jié)果顯示陽性的甲狀腺乳頭狀癌患者比首次廣泛切除更有益處。隨機(jī)化臨床試驗一直在研究是否預(yù)防性施行PTC中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃會提高患者預(yù)后，但是術(shù)前檢測 BRAF將會對擴(kuò)大切除甲狀腺及淋巴結(jié)的范圍做出指導(dǎo)。

　　另外，BRAFV600E通過基因調(diào)控腫瘤基礎(chǔ)微環(huán)境以觸發(fā)腫瘤的浸潤及轉(zhuǎn)移，從而對 PTC進(jìn)展到 ATC中起重要的作用。此外，甲狀腺癌患者檢測 BRAFV600E可以為潛在腫瘤的進(jìn)展及將來是否使用選擇 BRAFV600E靶向治療阻滯劑提供重要的信息?？傊?，以上的研究表明，放射碘 131抵抗及手術(shù)不能夠治愈的甲狀腺癌患者可適用于抗BRAFV600E療法。

　　已經(jīng)有文獻(xiàn)報道，對于早期甲狀腺癌與微小癌中 BRAFV600E和疾病高侵襲性特點之間存在關(guān)聯(lián)。已運(yùn)用BRAF基因變異聯(lián)合其他導(dǎo)致不利預(yù)后的因素（如年齡、特殊病理類型）對甲狀腺微小癌及癌癥大者進(jìn)行危險分級。這將對甲狀腺癌患者將來個體化手術(shù)治療及術(shù)后管理帶來益處。

　　3RET/PTC 基因重排

　　盡管甲狀腺乳頭狀癌可能在第 10號染色體上隱匿 RET/PTC1及 PTC3基因重排，但是 RET基因被認(rèn)為在髓樣癌中與種系或者體細(xì)胞突變最為密切相關(guān)。平均 20%的相關(guān)文獻(xiàn)表明此種基因重排具有高度變異性。異質(zhì)性可能歸因于檢測敏感性的變異度及細(xì)胞克隆的差異。在臨床上，RET/PTC基因變異與因年輕或者輻射暴露而患癌相關(guān)。

　　組織學(xué)診斷上來講，RET/PTC1在典型的甲狀腺乳頭狀癌中常見；而 RET/PTC3在罕見的實性亞型中常見，這是一種有爭議但具有高度侵襲性的由不同基質(zhì)包圍的實性層狀細(xì)胞組成的組織亞型。從預(yù)后方面來講，RET/PTC1與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)；但是，變異與腫瘤演化為低分化或者未分化不相關(guān)。

　　已經(jīng)在細(xì)胞學(xué)樣本中通過單項測試及更大型的分子面板證實了RET對診斷的作用 --RET 的使用對形態(tài)學(xué)不確定的標(biāo)本提供益處。對于一個細(xì)胞學(xué)不確定的標(biāo)本，如果 RET顯示陽性就需要甲狀腺全切（如同 BRAF陽性）。由于 RET與典型變異 PTC的區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)，故 RET陽性對判斷預(yù)后提供益處（如同 BRAF陽性）。

　　在一個多機(jī)構(gòu)研究中，97例 PTC患者比較了遺傳學(xué)改變 (BRAF, RET, RAS）、組織形態(tài)學(xué)、臨床表現(xiàn)及預(yù)后特點。作者發(fā)現(xiàn)，RET基因重排與區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移高發(fā)呈正相關(guān)，BRAF與高腫瘤分期相關(guān)，RAS與低危的濾泡型乳頭狀癌相關(guān)。

　　4RAS 點突變

　　FNAB細(xì)胞學(xué)未明確的標(biāo)本常是因為 RAS基因發(fā)生了突變。RAS基因包括 HRAS、KRAS、NRAS及特定密碼子核苷酸置換。RAS在細(xì)胞膜上編碼 G蛋白從而 G蛋白在激活酪氨酸激酶 /MAPK通路。在大部分人類腫瘤中都隱匿著 RAS基因中 KRAS基因第 12/13位密碼子的點突變，而甲狀腺腫瘤通常存在 NRAS第 61位密碼子點突變或者 HRAS第 61位密碼子點突變。

　　由于 RAS在甲狀腺良惡性腫瘤都存在，因此限制了其在診斷中的運(yùn)用。45%的濾泡型乳頭狀癌和 26%的濾泡性癌都存在 RAS基因突變。在濾泡狀腺癌中，囊性腫瘤 RAS常陽性，浸潤性腫瘤 RAS常陰性。這表示 RAS與腫瘤惰性相關(guān)。另外在低分化及未分化癌甚至是髓樣癌中均發(fā)現(xiàn)了 RAS，這顯示了 RAS與這些腫瘤的侵襲性臨床病程相關(guān)。RAS可作為癌細(xì)胞亞型的一個標(biāo)記，可以顯示形態(tài)學(xué)分化良好但已有潛在轉(zhuǎn)移及去分化的癌灶。

　　在連續(xù)檢測甲狀腺 FNA樣本中，RAS突變是第二大常見的變異類型并具有重大的診斷意義。在少數(shù)前瞻性研究中顯示，RAS突變對診斷惡性具有 74%-88 %陽性預(yù)測值。在甲狀腺結(jié)節(jié)中檢測 RAS基因突變雖不能確定惡性診斷，但可以為診斷腫瘤提供了有利憑證。檢測 RAS基因作為一種標(biāo)記濾泡型乳頭狀癌癌細(xì)胞，它的重要性在于其他方式難于判斷結(jié)節(jié)性質(zhì)，尤其是 FNA細(xì)胞學(xué)難于診斷時。但有些 RAS陽性的結(jié)節(jié)最終診斷為良性濾泡狀腫瘤，這就導(dǎo)致了假陽性率。

　　5PAX8/PPARc 基因重排

　　PAX8/PPARc基因重排是第2號染色體q13與第3號染色體p25發(fā)生了異位。PAX8/PPARc基因重排是FTC中繼于RAS后第二大常見的遺傳學(xué)改變，大概占FTCs的30%-40%，占甲狀腺Hu¨rthle 癌的5%。在臨床上，F(xiàn)TCs中PAX8PPARc陽性多發(fā)生在年輕患者。此種變異與濾泡狀原位/浸潤前癌的關(guān)系尚未清楚。只檢測PAX8PPARc重組陽性不能診斷為惡性。在組織學(xué)或者細(xì)胞學(xué)樣本中檢測PAX8PPARc對進(jìn)一步的診斷分析提供了暗示。

　　6分子診斷技術(shù)

　　臨床實驗室里有很多方法允許在幾種樣本中檢測分子的變異。樣本包括但不局限于血液、 口腔試子樣本、新鮮速凍組織、FNA活組織樣本及福爾馬林固定石蠟包埋組織。臨床實驗室中常用的分析技術(shù)包括：DNA測序、免疫細(xì)胞化學(xué) (ICC)、熒光原位雜交、PCR和許多相關(guān) PCR技術(shù)的延伸包括逆轉(zhuǎn)錄 PCR、實時 PCR、聚合酶鏈反應(yīng)單鏈構(gòu)象多態(tài)性分析。分析候選蛋白標(biāo)記物的 ICC技術(shù)雖然在技術(shù)上的變化會引起結(jié)果解釋的差異，但是因價格便宜成為是一種受歡迎的診斷手段。

　　半乳糖凝集素 3（GAL3）是最多研究的標(biāo)記物，它與細(xì)胞粘附、細(xì)胞周期調(diào)控、細(xì)胞凋亡及腫瘤進(jìn)展相關(guān)。一項 Meta分析顯示，最常用于檢測單一標(biāo)記物額 ICC技術(shù)檢測 GAL3時顯示出了最高的敏感性（85%）及特異性（90%）。每種檢測方法必須調(diào)整以適應(yīng)滿足諸如病理學(xué)、內(nèi)科內(nèi)分泌學(xué)及外科學(xué)等臨床服務(wù)的需要。

　　靶向治療

　　在最近大多數(shù)臨床試驗和 Meta分析中均表明，新的分子靶向藥物對放射碘 131治療抵抗及手術(shù)不能治愈的甲狀腺癌的療效顯示前景廣闊。在史無前例的分子甲狀腺癌醫(yī)學(xué)時代中，這些新穎的基于分子的處理甲狀腺結(jié)節(jié)和 TC的療法是最令人興奮的進(jìn)展。分化型甲狀腺癌靶向治療的研究包括：靶向 VEGF通路、新靶向 MAPK通路及新靶向 PI3K通路。在此文中討論了研究最多的靶向藥物。

　　1索拉菲尼

　　索拉菲尼是一種同時靶向于 VEGFRs、 RET/PTCs及 BRAF的口服的小分子酪氨酸激酶抑制劑（TKI）。2013年 12月 22號美國食品及藥物管理局（FDA）批準(zhǔn)索拉菲尼為治療局部復(fù)發(fā)或者轉(zhuǎn)移、放射碘抵抗的進(jìn)展期 DTC（400mg，一日兩次）。此次批準(zhǔn)是基于一項受試對象一共 417名的多中心、雙盲、安慰劑對照的 III期臨床試驗的最終結(jié)果。

　　獨立評估腫瘤組織學(xué)類型，其中 57%的為 PTC，25%為 FTC及 10%為低分化癌。治療組與對照對無進(jìn)展中位生存期分別是 10.8個月 VS5.8個月（HR：0.59）；沒有一例完全緩解、但部分緩解有 12例占 0.5%、次穩(wěn)定有 42例占 33%。78例需要劑量的調(diào)整，19%的受試對象不得不中止治療。

　　最近一項關(guān)于研究索拉菲尼對 DTC、MTC及 ATC療效的系統(tǒng)回顧表明，部分緩解率、次穩(wěn)定率及次進(jìn)展率分別是 21%、60%及 20 %。另外，占 16%的患者因藥物毒性及患者不耐受中止治療，劑量也進(jìn)一步降低了56%。與次進(jìn)展無關(guān)的死亡率大概為 4%。

　　我們也成功完成了低劑量（200mg，一天兩次）索拉菲尼治療甲狀腺癌肺和腦轉(zhuǎn)移的兩項研究，結(jié)果尤其顯示有助于治療對藥物耐受性差及放射碘 131治療抵抗的 DTC。我們的研究吸引人的地方不僅在于緩解經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)而且還降低不良反應(yīng)的發(fā)生率及嚴(yán)重性。

　　2帕唑帕尼

　　帕唑帕尼也是一種酪氨酸酶抑制劑（TKI）。該藥經(jīng)過了美國國家癌癥機(jī)構(gòu)贊助的受試對象一共是 37位分化型甲狀腺癌患者的無對照多中心 II期臨床試驗。

　　反應(yīng)率在濾泡癌及 Hurthle 細(xì)胞癌中顯示較高，分別是 73%、45%；在乳頭狀癌中顯示較低，為 45%。一年無進(jìn)展生存期和總生存率分別是為 47%及 81%。但是，最近一項關(guān)于帕唑帕尼單藥治療 ATC的多中心 II期臨床試驗的最終結(jié)果令人失望。該試驗一共 15名受試對象，結(jié)果沒有一名顯示有確切的療效。因此作者得出結(jié)論：單獨使用帕唑帕尼幾乎沒有療效，可能在聯(lián)合藥物療法中起一定的作用。紫杉醇和帕唑帕尼聯(lián)合與安慰劑對照的進(jìn)一步的研究正在進(jìn)行，用來補(bǔ)充多中心 II期臨床試驗結(jié)果的不足。

　　同時，有一項研究報道了帕唑帕尼聯(lián)合微管抑制劑如紫杉醇通過加強(qiáng)抑制有絲分裂對未分化型甲狀腺癌細(xì)胞和異種移植能夠提高及協(xié)同抗癌的療效。此研究表明，帕唑帕尼聯(lián)合紫杉醇療法治療未分化型甲狀腺癌（ATC）是一種有希望的候補(bǔ)療法，同時極光激酶 A對 ATC也具有潛在可行的靶向分子治療療效。

　　在此基礎(chǔ)上，一項放射治療腫瘤組（RTOG）隨機(jī)臨床試驗已設(shè)計出并施行，在調(diào)強(qiáng)頸部放射療法的基礎(chǔ)上旨在比較紫杉醇單獨療法與紫杉醇聯(lián)合帕唑帕尼療法的療效 (ClinicalTrials.gov identifier NCT01236547)。

　　3凡德他尼

　　凡德他尼是一種口服的小分子多靶點酪酸激酶抑制劑 (TKI),可同時作用于腫瘤細(xì)胞 VEGFR-1、VEGFR-2和RET。 2011年 4月，凡德他尼成為第一個被 FDA批準(zhǔn)的治療癥狀性或者進(jìn)展性甲狀腺髓樣癌。此次批準(zhǔn)是基于一項國際的隨機(jī)化、雙盲、安慰劑對照 III期臨床試驗的最終結(jié)果。

　　在此 III期隨機(jī)臨床研究中，331名受試對象按 2:1隨機(jī)化分為兩組，其中大組接受凡德他尼，另一組接受安慰劑治療。此研究的首要觀察終點是比較兩組延長的無進(jìn)展生存期。次要觀察終點包括客觀反應(yīng)率、總死亡率、生化反應(yīng) (CT and CEA降低 )及疼痛加劇的時間。主要的結(jié)果和不良反應(yīng)見表 1中。

　　最近的一項研究凡德他尼治療癌癥患者的 Meta分析表明，non-TC組 QT間期延長的發(fā)生率與重度級別分別是16.4 %和 3.7 %：TC組 QT間期延長的發(fā)率生與重度級別分別是 18.0 %及 12.0 %。

　　4Cabozantinib (XL184)

　　Cabozantinib是一種口服的小分子多靶向治療藥物，可同時作用 VEGFR-1及 VEGFR-2、 MET 還有 RET，其半數(shù)最大抑制濃度分別是 5.2 ± 4.3, 0.035 ± 0.01,和 1.3 ± 1.2 nmol/L。2012年 12月 Cabozantinib被FDA批準(zhǔn)為治療進(jìn)展期轉(zhuǎn)移性甲狀腺髓樣癌的藥物。

　　2013年 1月 Exelixis公司宣布了，歐洲藥物管理局（EMA）已經(jīng)通過了對 Cabozantinib治療進(jìn)展期、不能切除、局部高級別或者轉(zhuǎn)移的甲狀腺髓樣癌的營銷批準(zhǔn)的申請。批準(zhǔn) Cabozantinib是基于一項隨機(jī)化、雙盲、安慰劑對照 III 期國際臨床試驗。

　　Cabozantinib對甲狀腺高級別髓樣癌的療效在一項隊列研究及延長的 I期臨床試驗中因顯著抗腫瘤活性所被證實。因為研究納入了 330名按照實體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)經(jīng) 14個月的篩選證實為進(jìn)展期、不能切除、局部高級別或者轉(zhuǎn)移的甲狀腺髓樣癌受試對象，因此此項 I期臨床試驗中又包括了一項隊列研究。

　　5Lenvatinib

　　Lenvatinib是一種口服的選擇性受體酪酸激酶抑制劑 (TKI),可同時作用于腫瘤細(xì)胞 VEGFR-1及 VEGFR-3、FGFR1–4、 PDGFR-b、 KIT和 RET，從而影響血管生成及腫瘤增殖。

　　2014年 2月 2日衛(wèi)材 (Eisai)公司公布了實驗性抗癌藥物 lenvatinib Ⅲ期 SELECT 研究達(dá)到主要終點的數(shù)據(jù)。與安慰劑組相比，lenvatinib在治療放射性碘 131抵抗的分化型甲狀腺癌的療效上顯示有高度顯著的統(tǒng)計學(xué)意義?；谶@些臨床結(jié)果，衛(wèi)材 (Eisai)將會向美國、日本及歐洲衛(wèi)生當(dāng)局呈交批準(zhǔn)營銷 lenvatinib的申請。

　　其他 VEGF-靶向藥物包括舒尼替尼、莫特塞尼及阿西替尼，僅經(jīng)過了 II期臨床試驗。結(jié)果的數(shù)據(jù)見表 1.

　　關(guān)于甲狀腺癌靶向治療還有很多問題尚未清楚。比如什么時間使用這些靶向藥物，是否提高了總體生存率，什么時候順序給藥，什么時候聯(lián)合給藥，是否這些靶向藥物可夠恢復(fù)放射碘治療的敏感性？在適合使用靶向藥物的患者中生物標(biāo)記和分子診斷的作用尚不清楚。由于現(xiàn)在沒有充足的直接研究比較，因此是否其中一種比其他所有的靶向藥物作用顯著也尚未可知。

　　結(jié)論

　　運(yùn)用新興的分子標(biāo)記技術(shù)有望顯著提高甲狀腺結(jié)節(jié)診斷的準(zhǔn)確性，同時對個體化手術(shù)及術(shù)后管理提供益處。研究現(xiàn)狀表明甲狀腺癌新穎的靶向治療是一種有前途的方向，由此倡導(dǎo)進(jìn)一步的研究和調(diào)查。分子診斷指導(dǎo)的靶向治療的啟蒙研究應(yīng)該被批準(zhǔn)。

　　不典型甲狀腺癌

　　甲狀腺結(jié)節(jié)是臨床非常常見的甲狀腺病變。雖然成人觸診發(fā)現(xiàn)甲狀腺結(jié)節(jié)的比例僅有 4%～8%，但超聲發(fā)現(xiàn)的比例可達(dá) 10%～41%，而尸檢更高，可達(dá) 50%。盡管甲狀腺結(jié)節(jié)發(fā)生比例如此之高，但其中的惡性結(jié)節(jié)，即甲狀腺癌，卻相當(dāng)罕見，發(fā)生率不足所有結(jié)節(jié)的 8%。美國癌癥協(xié)會估計，2013 年美國約有 60220 人患甲狀腺癌，其中約 1850 人會死于此病。

　　甲狀腺結(jié)節(jié)的處理目前仍存在爭議，原因包括：甲狀腺結(jié)節(jié)中絕大多數(shù)為良性；甲狀腺惡性腫瘤的發(fā)病率和死亡率非常低；因結(jié)節(jié)而進(jìn)行檢查的費用很高；良惡性結(jié)節(jié)的影像學(xué)特征存在重疊而不能確診。這些因素導(dǎo)致很多無需臨床處理的患者被推薦進(jìn)行結(jié)節(jié)活檢。盡管良惡性結(jié)節(jié)的聲像圖表現(xiàn)存在交叉，但某些超聲征象幾乎總是出現(xiàn)在良性結(jié)節(jié)中。

　　近期一項研究表明，根據(jù)這些征象確診良性結(jié)節(jié), 可使活檢數(shù)量降低 60%。然而，超聲醫(yī)生在使用這些征象診斷時仍應(yīng)非常謹(jǐn)慎, 因為某些常出現(xiàn)在良性結(jié)節(jié)中的征象也可出現(xiàn)在惡性結(jié)節(jié)內(nèi)。來自美國斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院的 Klang 等通過回顧近期文獻(xiàn)，總結(jié)了非典型甲狀腺癌的超聲表現(xiàn)，嘗試闡明在良性表現(xiàn)的結(jié)節(jié)中診斷出惡性腫瘤的意義，文章發(fā)表在在 2015 年新近一期的 Ultrasound Quarterly 雜志上。

　　甲狀腺結(jié)節(jié)的定義為「甲狀腺內(nèi)與周圍實質(zhì)聲像圖表現(xiàn)不同的孤立性病變」。超聲掃查甲狀腺結(jié)節(jié)時應(yīng)注意的特征包括結(jié)節(jié)大小、與甲狀腺實質(zhì)或鄰近肌肉相比的結(jié)節(jié)回聲（極低回聲、低回聲、等回聲、強(qiáng)回聲、混合回聲）、成分（囊性、實性或囊實性）和形狀（縱橫比），同時也需觀察是否存在鈣化（微鈣化、粗鈣化或周邊鈣化）、有無周邊暈征、形態(tài)是否規(guī)則、邊界是否清晰、有無血流（周邊或內(nèi)部）。

　　此外，還應(yīng)注意結(jié)節(jié)與周圍軟組織的關(guān)系，以判斷是否突破包膜、侵犯鄰近結(jié)構(gòu)。再者，判斷是否存在頸部淋巴結(jié)腫大。

　　部分聲像圖表現(xiàn)已公認(rèn)為良性征象。典型良性結(jié)節(jié)的表現(xiàn)有：結(jié)節(jié)呈囊性或囊性為主；囊性結(jié)節(jié)內(nèi)含點狀膠質(zhì)強(qiáng)回聲；海綿狀或蜂窩狀結(jié)節(jié)；橋本甲狀腺炎實質(zhì)內(nèi)粗大網(wǎng)格狀分隔內(nèi)的多發(fā)散在細(xì)小低回聲結(jié)節(jié)；橋本甲狀腺炎內(nèi)的高回聲結(jié)節(jié)。

　　惡性甲狀腺結(jié)節(jié)通常為實性、縱橫比大于 1、低回聲或極低回聲結(jié)節(jié)內(nèi)血流增多以及微鈣化。粗大鈣化和周邊鈣化也可出現(xiàn)于惡性結(jié)節(jié)。若結(jié)節(jié)表現(xiàn)為邊緣不規(guī)則、有毛刺、分葉狀或邊界模糊時更傾向于惡性可能。然而根據(jù)這些征象進(jìn)行診斷，不同文獻(xiàn)間報道的敏感性和特異性存在差別，應(yīng)考慮到良惡性結(jié)節(jié)的聲像圖征象存在交叉。

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