甲狀腺與乳腺癌的微妙關(guān)系

　　甲狀腺激素在人體中發(fā)揮著不可替代的重要作用，是機(jī)體正常生長發(fā)育所必需。甲狀腺激素的缺乏在幼兒期可表現(xiàn)為呆小癥，在成人期則可表現(xiàn)為神經(jīng)系統(tǒng)興奮性減低等一系列相關(guān)癥狀。但在甲狀腺激素分泌過多，即甲狀腺功能亢進(jìn)時(shí)，則會(huì)有心動(dòng)過速、消瘦、易激惹等高代謝及神經(jīng)系統(tǒng)興奮性增高的表現(xiàn)。

　　作為全球女性健康的第一大殺手，乳腺癌的發(fā)病率在近年來逐漸上升。據(jù)估計(jì)，全球女性乳腺癌患者將在2020年達(dá)到1700萬[1]！同為具有分泌功能的腺體，甲狀腺和乳腺之間是否存在一定的關(guān)聯(lián)呢？我們首先來看看Siegler JE等[2]在2012年分享的一個(gè)病例：

　　患者為30歲孕婦，發(fā)現(xiàn)左乳多發(fā)腫塊1個(gè)月。既往有Graves’病史4年，服用丙硫氧嘧啶（PTU）治療，病情控制可，4月前因經(jīng)濟(jì)原因停用PTU，無卵巢癌或結(jié)腸癌家族史。查體發(fā)現(xiàn)左乳可及三處腫塊，可移動(dòng)，未見甲狀腺腫、氣管移位，未及明顯甲狀腺結(jié)節(jié)，頸部淋巴結(jié)未及明顯腫大。

　　輔助檢查發(fā)現(xiàn)TSH 0.280 mIU/mL（正常0.340-4.820 mIU/mL），T4 0.83 ng/dL（正常0.77-1.61 ng/dL），乳腺X線提示左乳4處可疑腫塊，B超提示腫塊直徑為0.5 - 2.0 cm，MRI 驗(yàn)證B超結(jié)果，右乳未見明顯異常，腋下淋巴結(jié)未見腫大。對左乳腫塊行細(xì)針穿刺，結(jié)果提示浸潤性導(dǎo)管癌，遂行左側(cè)乳腺根治性切除+前哨淋巴結(jié)清掃術(shù)，術(shù)后病理證實(shí)為浸潤性導(dǎo)管癌，伴有2處衛(wèi)星病灶，3個(gè)前哨淋巴結(jié)中2個(gè)出現(xiàn)微小轉(zhuǎn)移，后患者使用TCH方案化療[2]。

　　該患者發(fā)生乳腺癌時(shí)僅30歲，且無明確家族史。Siegler JE在分析該病例后提出，患者發(fā)生乳腺癌可能與Graves’病的甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)狀態(tài)相關(guān)，因?yàn)橐延醒芯刻崾炯谞钕偌に睾痛萍に孛舾薪M織間關(guān)系密切[3]，甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)狀態(tài)可能會(huì)增加原發(fā)性乳腺癌的發(fā)生率。作者同時(shí)總結(jié)了雌二醇（E2）和T3、T4在細(xì)胞內(nèi)的信號通路，如下圖所示。

　　從圖中可以看到，E2、T3、T4均可激活PI3K和MAPK通路，其作用機(jī)制有很多相似之處。我們已知乳腺屬于典型雌激素敏感組織，高雌激素刺激會(huì)增加乳腺癌患病風(fēng)險(xiǎn)。甲亢患者體內(nèi)T3、T4水平增高，在一定程度上可以激活與E2相同的通路，從而影響乳腺組織細(xì)胞的增殖、分化。因此，甲亢患者乳腺癌患病風(fēng)險(xiǎn)增加是有一定機(jī)制可循的。

　　回顧內(nèi)分泌領(lǐng)域近些年的研究進(jìn)展，不少學(xué)者對甲亢和乳腺癌之間的關(guān)系進(jìn)行了探索：

　　2005年，Saraiva PP[4]發(fā)現(xiàn)絕經(jīng)后乳腺癌患者體內(nèi)的甲狀腺激素/E2比值與對照組相比顯著提高，提示乳腺癌發(fā)病率增高可能與這兩種激素的比值不平衡相關(guān)。

　　2013年，Glushakov RI[5]的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，甲亢、甲減和對照組小鼠的乳腺癌發(fā)病率分別為86.67%、30%、62.5%?？偨Y(jié)分析得出：與對照組相比，甲亢組小鼠的乳腺癌發(fā)生率和進(jìn)展性增高，甲減組則降低。

　　同年，Chen YK[6]以臺灣甲亢患者為研究對象，隨訪統(tǒng)計(jì)其腫瘤發(fā)生率。結(jié)果顯示：與健康人群相比，甲亢患者腫瘤發(fā)生率顯著增高，尤其是甲狀腺癌和乳腺癌，分別在診斷6年內(nèi)和3年內(nèi)達(dá)到發(fā)病率高峰。

　　2014年，Rasool M[7]則從另一個(gè)角度著手，分析無甲狀腺疾病史的乳腺癌和卵巢癌患者的甲狀腺激素水平，結(jié)果發(fā)現(xiàn)乳腺癌患者的T3、T4水平較正常人群顯著增高，揭示甲狀腺功能亢進(jìn)狀態(tài)與乳腺癌細(xì)胞增殖存在重要關(guān)聯(lián)。同年，De Sibio MT[1]也發(fā)現(xiàn)T3可能增強(qiáng)乳腺腫瘤細(xì)胞增殖，擴(kuò)大E2對細(xì)胞增殖的影響。

　　今年，S?gaard M[8]統(tǒng)計(jì)了丹麥甲亢（61873例，中位隨訪時(shí)間為4.9年）、甲減（80343例，中位隨訪時(shí)間為7.4年）女性患者的乳腺癌發(fā)病率，并與人群總體發(fā)病率相比較。結(jié)果發(fā)現(xiàn)：甲亢患者乳腺癌發(fā)病率高于人群總體發(fā)病率，而甲減患者乳腺癌發(fā)病率低于總體人群，提示甲狀腺功能與乳腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。

　　我們常說甲乳一家親，近些年層出不窮的研究表明甲狀腺與乳腺之間確實(shí)存在一些微妙的聯(lián)系，其中的奧秘也漸漸從未知到如今探索出可能的機(jī)制。這些發(fā)現(xiàn)有助于提高臨醫(yī)生對疾病的預(yù)防和控制能力，在診治過程中不僅要緩解患者正在經(jīng)歷的病痛，也要幫助患者預(yù)防未來可能出現(xiàn)的不良情況。

　　亞臨床甲狀腺功能異常與精神障礙

　　甲狀腺功能障礙與精神障礙是常見的兩個(gè)不同范疇的疾病，曾經(jīng)在人們看來簡直是風(fēng)馬牛不相及。

　　然而，隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的進(jìn)步，科學(xué)家們也逐漸在兩者之間找到了許多蛛絲馬跡，原來二者并非形同陌路，并產(chǎn)生了一個(gè)新的概念：軀體疾病所致精神障礙。

　　目前比較確定的是臨床型甲亢（減）與精神疾患的關(guān)系，臨床型甲狀腺功能亢進(jìn)（甲亢）的患者，既可以表現(xiàn)出失眠、話多、煩躁、焦慮、易激動(dòng)甚至出現(xiàn)幻覺和被害妄想癥等精神癥狀，也可表現(xiàn)出類似抑郁的癥狀，比如淡漠、困倦、假性癡呆等。

　　臨床型甲狀腺功能減退（甲減）的患者，可以表現(xiàn)出情感淡漠、抑郁、認(rèn)知障礙、反應(yīng)遲鈍、焦慮等癥狀，甲減也證實(shí)與難治性抑郁癥有關(guān)[1]。

　　不僅如此，心境障礙可導(dǎo)致甲減，驚恐障礙可導(dǎo)致甲亢[2]，說明兩者互為因果。

　　那么問題來了，二者的聯(lián)系是如何建立起來的？亞臨床型的甲亢（減）與精神障礙是否也有類似關(guān)聯(lián)？

　　早在上世紀(jì)60年代，Jellinek發(fā)現(xiàn)因甲減導(dǎo)致的粘液性水腫的病人出現(xiàn)了抽搐、昏迷、癡呆以及情緒發(fā)作的癥狀，提出了甲狀腺功能異常能導(dǎo)致精神障礙的猜想[3]。隨后，Whybrow[4]通過客觀的心理測量發(fā)現(xiàn)甲狀腺功能障礙的患者精神癥狀會(huì)發(fā)生改變，強(qiáng)化了這個(gè)猜想。

　　到了上世紀(jì)80年代末，Kjellman[5]發(fā)現(xiàn)，與正常人相比，急性重度抑郁發(fā)作患者的24小時(shí)血清TSH顯著降低，而達(dá)到臨床緩解期時(shí)，TSH恢復(fù)正常。盡管本實(shí)驗(yàn)并沒有找出導(dǎo)致TSH變化的原因，但使得探究二者的關(guān)系深入到了激素層面。

　　后來Fava[6]對前人從內(nèi)分泌角度對抑郁癥患者的各神經(jīng)肽的生物學(xué)行為研究總結(jié)認(rèn)為：重度抑郁癥是多種內(nèi)分泌疾病的并發(fā)癥，對于器質(zhì)性抑郁癥患者治療原發(fā)疾病可能比抗抑郁治療更有效。第一次從內(nèi)分泌角度提出了治療精神疾患的設(shè)想。

　　90年代，Haggerty[7]在重度抑郁及雙相障礙的部分患者中存在抗甲狀腺球蛋白和抗微粒體抗體，而與其他類別的精神疾病相比，雙向情感障礙的患者抗甲狀腺抗體滴度更高。

　　盡管這項(xiàng)研究并未闡釋精神障礙與抗甲狀腺抗體的因果關(guān)系，亦不能證明抗甲狀腺抗體對精神障礙的特異性，但率先從自身免疫的角度為二者搭建了橋梁。Harris[8]的一項(xiàng)長期隨訪研究表明，TPOAb陽性的孕婦在生產(chǎn)后發(fā)生亞臨床自身免疫性甲狀腺炎和抑郁癥的概率大于陰性孕婦。

　　Oomen[9]應(yīng)用病例對照研究證實(shí)：TPOAb陽性伴（或不伴）TSH>4mU/L的患者可導(dǎo)致快速循環(huán)型雙向障礙。人們的目光從此引向了亞臨床甲狀腺功能障礙相關(guān)的精神障礙研究。

　　目前的研究尚未能確定亞臨床甲亢與焦慮癥、抑郁癥、驚恐障礙存在關(guān)聯(lián)[10-12]，分析原因可能有：

　　1.無癥狀人群（包括患者及健康人）中存在亞甲亢的比例較低，導(dǎo)致亞臨床甲亢的樣本量非常少，不具備代表性，即時(shí)是使用前瞻性研究觀察精神疾患發(fā)病率，統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)可信度也低 。

　　2.存在精神癥狀的患者更多的是臨床甲亢而非亞臨床甲亢，因此這方面的樣本也偏低，使用回顧性研究時(shí)也難保證可信度。

　　3.可能兩者本身并無相關(guān)性。

　　相對而言，亞臨床甲減和精神障礙的研究則比較成熟。

　　有較多的研究發(fā)現(xiàn)，情感障礙的患者，尤其是老年女性，在接受鋰鹽治療時(shí)，有較高的甲減發(fā)病率，盡管部分患者出現(xiàn)了抗甲狀腺抗體，但這并不意味著自身免疫是罪魁禍?zhǔn)祝绊懓l(fā)病的因素還包括鋰鹽使用的時(shí)間和患者年齡[13-14]。在老年人中，亞臨床甲減會(huì)增高抑郁癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，而此時(shí)并不會(huì)出現(xiàn)典型的甲減癥狀，因此老年人的甲功篩查顯得尤為重要[15]。

　　一項(xiàng)針對兒童的研究顯示，有關(guān)雙向情感障礙的兒童行為量表評分（CBCL-DP）≥2.5標(biāo)準(zhǔn)差的患兒與健康患兒相比，有更高的亞臨床甲減發(fā)病率[16]。

　　最新的橫斷面研究發(fā)現(xiàn)，亞臨床甲亢的患者與健康人相比，患有抑郁癥狀及抑郁發(fā)作的顯著增高[17]。回顧性研究也證實(shí)，重度抑郁的患者血清TSH會(huì)輕度升高，達(dá)到亞臨床甲亢的診斷標(biāo)準(zhǔn)[18]。一項(xiàng)國內(nèi)的研究發(fā)現(xiàn)，Graves病患者經(jīng)131I治療后出現(xiàn)的亞臨床甲減增加了抑郁癥的發(fā)病率[19]。

　　另有一些研究獨(dú)樹一幟的發(fā)現(xiàn)了酒精依賴和亞臨床甲減的關(guān)系，認(rèn)為酒精能直接且不可逆的對甲狀腺產(chǎn)生毒作用，造成亞臨床甲減[20-21]。

　　那么聯(lián)絡(luò)亞甲減與精神障礙的機(jī)制如何？很遺憾目前深入的研究極少，而且也只能局限的從自身免疫的角度來闡釋，可能的機(jī)制是TPOAb損傷甲狀腺細(xì)胞后導(dǎo)致甲狀腺功能不全，并且甲狀腺素溢出出現(xiàn)短暫性的甲狀腺毒癥，進(jìn)而HPT軸改變，影響邊緣系統(tǒng)的5-羥色胺和β腎上腺素能受體，從而出現(xiàn)情感改變[22-23]。但這仍然不能確切說明兩者的因果關(guān)系。

　　對于亞臨床的甲減病人，要不要使用甲狀腺素治療呢？有觀點(diǎn)認(rèn)為如果不及時(shí)治療亞臨床甲減，可能發(fā)展成為臨床型甲減[24-31]，進(jìn)而伴發(fā)上述精神癥狀，使用甲狀腺素替代治療后癥狀可以消失[32-34]。

　　當(dāng)前《中國甲狀腺疾病診治指南》對于亞臨床甲減是否應(yīng)該用左旋甲狀腺素替代治療并無強(qiáng)烈推薦，但是引證了美國的專家共識，也就是當(dāng)TSH>10mIU/L時(shí)建議使用甲狀腺素，而低于該標(biāo)準(zhǔn)，則只需隨訪。

　　值得借鑒的是，20年前的臨床研究發(fā)現(xiàn)，使用左旋甲狀腺素片的亞臨床甲減患者較未使用的在記憶力、強(qiáng)迫癥、分離轉(zhuǎn)換障礙、焦慮、抑郁癥狀、認(rèn)知功能等有明顯改善[35]，近年的文獻(xiàn)也有相關(guān)報(bào)道[36-37]。

　　總而言之，不論亞臨床甲亢（減）和焦慮癥、躁狂癥、驚恐障礙等精神疾患的是否相關(guān)，孰因孰果，臨床上總能看到很多兩者共存的病例，尤其是亞臨床甲減合并抑郁癥的患者，既然在使用甲狀腺素治療后抑郁癥狀能得到緩解，那么相比單純使用抗抑郁藥物，運(yùn)用甲狀腺素可能也是一種新的治療選擇。當(dāng)然，后期還需要更多深入的研究探索兩者之間的作用機(jī)制來指導(dǎo)治療。

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