甲狀腺球蛋白與降鈣素檢測

　　隨著臨床研究進(jìn)展，甲狀腺球蛋白（Tg）和降鈣素（Calcitonin）等血清腫瘤標(biāo)志物在分化型甲狀腺癌（DTC）、甲狀腺髓樣癌（MTC）等鑒別診斷、治療監(jiān)測、術(shù)后評估及隨訪中的重要價值已被逐漸認(rèn)可。日前，在北京舉辦的腫瘤標(biāo)志物大師班交流會上，西班牙巴塞羅那臨床醫(yī)院生化實驗室癌癥研究中心主任Rafael Molina教授分別就Tg和Calcitonin在DTC與MTC患者診療中的臨床應(yīng)用進(jìn)行了分享交流。

　　規(guī)范化Tg檢測改善DTC診療管理

　　根據(jù)臨床分型，甲狀腺癌主要包括乳頭狀甲狀腺癌（PTC）、濾泡狀甲狀腺癌（FTC）、甲狀腺髓樣癌（MTC）和未分化型甲狀腺癌（UTC）。其中，PTC占85%-90%，F(xiàn)TC約占10%，二者統(tǒng)稱為分化型甲狀腺癌（DTC）。在甲狀腺癌的病程進(jìn)展中，有30%患者發(fā)生局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，20%-30%出現(xiàn)復(fù)發(fā)，約10%患者對治療產(chǎn)生耐藥性。

　　Tg是由甲狀腺濾泡上皮細(xì)胞分泌的一種同源二聚體大分子糖蛋白，僅在正常的甲狀腺細(xì)胞和DTC細(xì)胞中產(chǎn)生，在血清、甲狀腺囊液、細(xì)針穿刺組織中均可檢測到。作為一種激素原，Tg在幫助合成甲狀腺激素T4和T3中起到重要作用，是甲狀腺組織特有的生物標(biāo)志物， 是DTC最關(guān)鍵的血清學(xué)指標(biāo)。國際上，甲狀腺癌相關(guān)歐洲共識和美國指南均認(rèn)可Tg在DTC鑒別診斷、復(fù)發(fā)情況的早期診斷、治療監(jiān)測和預(yù)后評估方面的作用。

　　DTC的治療可采取全/近全甲狀腺切除術(shù)，并在術(shù)后選擇性進(jìn)行放射性131I治療和促甲狀腺激素（TSH）抑制治療。如果診斷比較早，DTC預(yù)后情況良好，死亡率可以控制在10%以下。隨訪期間可根據(jù)DTC患者復(fù)發(fā)危險度，選擇性應(yīng)用血清基礎(chǔ)Tg或TSH刺激后的Tg檢測。對已清除全部甲狀腺（手術(shù)和131I治療后）的DTC患者，術(shù)后每6個月需要檢測血清Tg和TgAb水平，并沿用同一種檢測方法以確保檢測結(jié)果的可比性。如在血清中檢測到Tg，往往提示DTC病灶殘留或復(fù)發(fā)可能，可將TSH抑制狀態(tài)下基礎(chǔ)Tg＞1ng/mL、TSH刺激后的Tg＞2ng/mL設(shè)定為截斷值。對Tg有持續(xù)升高的患者，應(yīng)考慮甲狀腺組織或腫瘤生長復(fù)發(fā)的可能性，并結(jié)合頸部超聲等其他檢查進(jìn)一步評估。血清Tg的濃度主要由三個因素決定：已有的甲狀腺分化組織的大小、甲狀腺的損傷程度（如外傷及炎癥等）及激素影響（如TSH、人絨毛膜促性腺激素hCG及TSH受體抗體TgAb等）。穩(wěn)定狀態(tài)下，甲狀腺大小是影響血清Tg水平的主要因素，當(dāng)甲狀腺大小穩(wěn)定時，血清Tg水平與TSH濃度呈正相關(guān)。Molina教授指出：“因TSH水平是血清Tg濃度的主要調(diào)節(jié)物，不了解患者TSH狀態(tài)很難解釋血清Tg值。當(dāng)過量的抗原超過抗體的結(jié)合能力，將會發(fā)生鉤狀效應(yīng)（hook effect），導(dǎo)致血清Tg濃度過高（＞1000 ug/L）時，檢測結(jié)果反而明顯偏低。建議使用二步法以盡量避免鉤狀效應(yīng)。”

　　此外， 因受到碘攝取的影響，血清Tg參考范圍具有地區(qū)敏感性。選擇受體對象進(jìn)行正常Tg參考范圍評估時還應(yīng)考慮：是否有吸煙史、甲狀腺疾病的個人或家族史、出現(xiàn)甲狀腺自身抗體（TgAb和/或TPOAb）、出現(xiàn)甲狀腺功能紊亂（血清TSH水平＜0.5mU/L或＞2.0mU/L）等。而甲狀腺炎、甲狀腺功能亢進(jìn)和甲狀腺腺瘤導(dǎo)致的假陽性也會使其水平發(fā)生變化。

　　目前，大多數(shù)實驗室采用的都是比較先進(jìn)的免疫分析法，其中，相較于放射免疫分析（RIA），酶免疫分析檢測（EIA）具有更短的孵化周期、更大的血清水平動態(tài)變化范圍，以及更穩(wěn)定的試劑，因此使用頻率更高。若DTC患者中檢測到Tg自身抗體TgAb，會影響Tg免疫分析法檢測值，尚無檢測方法可保證不受其干擾。

　　Molina教授表示：“臨床上，Tg檢測應(yīng)參照CRM-457國際標(biāo)準(zhǔn)，但不同方法檢測血清Tg濃度時仍有較大差別。實驗室在改變Tg檢測方法前必須通知臨床醫(yī)師，以便對DTC患者重新設(shè)立基線。同時，利用超敏感方法提高檢測的功能敏感性，達(dá)到盡可能低的濃度表達(dá)，理想標(biāo)準(zhǔn)為小于0.2ng/ml。”

　　羅氏診斷新一代Elecsys? Tg II檢測改進(jìn)了陰性預(yù)測值，靈敏度達(dá)到0.04 ng/ml，能夠盡量減少TSH刺激后的Tg檢測，極大減輕患者負(fù)擔(dān)。

　　動態(tài)監(jiān)測Calcitonin和CEA 輔助MTC診斷與隨訪

　　當(dāng)前，放射性碘治療、化療及放療對MTC療效不大，外科手術(shù)是MTC的主要治療手段。但MTC通常無典型癥狀，大部分患者確診時已為產(chǎn)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的III期和IV期，為此，術(shù)前評估腫瘤侵犯的程度對選擇手術(shù)時機(jī)非常重要。2015年美國甲狀腺協(xié)會（ATA）指南推薦血清Calcitonin及癌胚抗原（CEA）的聯(lián)合檢測，其對MTC早期診斷、治療監(jiān)測、判斷手術(shù)效果和觀察腫瘤復(fù)發(fā)等具有重要意義。

　　CEA是含糖量約為60%的酸性高分子量糖蛋白，其編碼基因位于19號染色體，是一種腺癌相關(guān)抗原。CEA最初在結(jié)腸癌和直腸癌組織中檢出，其水平升高常見于大腸癌、胰腺癌、胃癌、乳腺癌、MTC等，所以CEA是非特異性腫瘤標(biāo)志物，在MTC診療中具有輔助價值。

　　作為一種含有32個氨基酸的直線型多肽類激素，Calcitonin在人體中由甲狀腺濾泡旁C細(xì)胞產(chǎn)生。其主要功能與甲狀腺旁激素（PTH）作用相反，兩者共同作用以調(diào)節(jié)血鈣濃度相對穩(wěn)定。“作為MTC特異性的腫瘤標(biāo)志物，Calcitonin 可作為MTC診斷及判斷手術(shù)療效和術(shù)后復(fù)發(fā)的指標(biāo)。”Molina教授指出，“需要注意的是，在橋本甲狀腺炎、良性C細(xì)胞增生、高血鈣、慢性腎功能衰竭等某些良性疾病以及奧美拉挫和糖皮質(zhì)激素治療中，Calcitonin水平也會有所升高。”

　　Calcitonin基線水平能夠鑒別診斷MTC和C細(xì)胞增生。術(shù)前Calcitonin基礎(chǔ)水平提示了腫瘤的負(fù)荷量，預(yù)示著淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移程度。ATA指南提出，應(yīng)根據(jù)Calcitonin的水平?jīng)Q定頸淋巴結(jié)的清掃范圍，當(dāng)Calcitonin水平大于200pg/mL時，提示100%有MTC存在，建議進(jìn)行雙側(cè)預(yù)防性的頸淋巴結(jié)清掃；當(dāng)血清Calcitonin為100-200pg/ml時，則提示可能存在MTC。因此，對甲狀腺結(jié)節(jié)患者進(jìn)行血清Calcitonin篩查有利于早期診斷MTC。Molina教授表示：“Calcitonin同時可作為術(shù)后病灶殘留或復(fù)發(fā)的預(yù)測因子，在全部甲狀腺切除后，Calcitonin水平持續(xù)升高則說明有殘余腫瘤組織形成，術(shù)后Calcitonin激發(fā)試驗亦可幫助評估腫瘤切除的徹底性。”

　　ATA指南指出，MTC術(shù)后患者血清Calcitonin水平倍增時間反映了病變進(jìn)展程度，與腫瘤預(yù)后密切相關(guān)。當(dāng)倍增時間少于6個月時，患者5年及10年的生存率分別為25%及8%；若為6-24個月，患者生存率為92%及37%；而超過24個月時，生存率將近100%。指南建議凡是術(shù)后Calcitonin水平高于正常的患者，每半年應(yīng)進(jìn)行Calcitonin檢測并計算倍增時間。

　　羅氏診斷Elecsys? Calcitonin檢測已于2014年正式在中國上市，憑借良好的靈敏性可在體內(nèi)低濃度Calcitonin時仍提供檢測結(jié)果，使檢測和隨訪數(shù)據(jù)更加可靠。其檢測試劑通用于cobas平臺，具有優(yōu)良的批間穩(wěn)定性，更加有利于MTC患者的長期監(jiān)測。

　　甲狀腺自身抗體陽性意味著啥

　　甲狀腺球蛋白抗體（TgAb）、甲狀腺過氧化物酶抗體（TPOAb）和促甲狀腺激素受體抗體（TRAb）是內(nèi)分泌科高頻檢查的 3 個指標(biāo)且經(jīng)常放在一起來看，3 個指標(biāo)對自身免疫性甲狀腺疾病的指示作用易混。這篇文章就和大家一起來捋清楚。

　　必備基礎(chǔ)知識

　　1. 甲狀腺球蛋白（Tg）是一種由甲狀腺上皮細(xì)胞合成和分泌的可溶性的碘化糖蛋白，主要以膠體形式貯存于甲狀腺濾泡腔中，病理狀態(tài)下分泌或溢漏到血液中誘發(fā)產(chǎn)生 TgAb。TgAb 與甲狀腺球蛋白結(jié)合后，通過激話 NK 細(xì)胞攻擊靶細(xì)胞及催化 Tg 水解導(dǎo)致甲狀腺細(xì)胞破壞。

　　2. 甲狀腺過氧化物酶（TPO）是一種含有血紅素輔基的膜結(jié)合糖蛋白，位于甲狀腺濾泡上皮頂端細(xì)胞膜刷狀緣。TPO 直接參與甲狀腺細(xì)胞中碘的氧化、酪氨酸的碘化及碘化酪氨酸的偶聯(lián)，是甲狀腺激素合成過程中的關(guān)鍵酶。TPO 是甲狀腺微粒體 (TM) 的主要抗原成分，以往所謂的甲狀腺微粒體抗原 (TMAg) 實際上就是 TPO。

　　正常情況下 TPO 不溢出甲狀腺進(jìn)入血液，但當(dāng)甲狀腺發(fā)生病變、濾泡細(xì)胞結(jié)構(gòu)受到破壞時，溢到外周血液后作為一種自身免疫性抗原刺激機(jī)體產(chǎn)生 TPOAb。TPOAb 可通過 ADCC 和致敏的 T 細(xì)胞殺傷作用對甲狀腺濾泡造成損傷，從而抑制甲狀腺激素的合成、導(dǎo)致甲減。

　　3. TRAb 是一類多克隆抗體, 是具有異質(zhì)性的特異性免疫球蛋白 (IgG), 由甲狀腺 B 淋巴細(xì)胞產(chǎn)生。TRAb 包括甲狀腺刺激抗體和甲狀腺刺激阻斷抗體兩種，在臨床中 Graves 病 (GD) 患者血清中檢出的 TRAbs 一律視為甲狀腺刺激抗體。TRAb 作用于 TSH 受體, 模仿 TSH 的作用, 通過 cAMP 的介導(dǎo), 使 T3、T4 合成釋放增加。

　　臨床應(yīng)用

　　1. TPOAb、TgAb 是診斷橋本甲狀腺炎的金標(biāo)準(zhǔn)。

　　高滴度的 TPOAb 是甲狀腺功能減退的危險因素，TPOAb 濃度越高淋巴細(xì)胞浸潤越嚴(yán)重，甲狀腺濾泡破壞也越嚴(yán)重。在自身免疫性甲狀腺病的診斷和預(yù)后中 TgAb 的靈敏度和特異度均不如 TPOAb，但 TgAb 是 TPOAb 的有力補(bǔ)充，兩者同時出現(xiàn)更提示著甲狀腺功能損傷的嚴(yán)重性。

　　2. TRAb 水平是 GD 診斷的重要標(biāo)志物，能區(qū)別于別的病因引起的甲亢。

　　TRAb 在橋本氏甲狀腺炎中出現(xiàn)是引起甲亢的因素之一, 但并非是引起橋本氏甲狀腺炎的主要原因。檢測 TRAb 有助于 GD 治療效果的評估, 以小劑量抗甲狀腺藥物持續(xù)治療至 TRAb 轉(zhuǎn)陰是必要的, 這樣可以降低 GD 的復(fù)發(fā)率。

　　3. 在甲狀腺結(jié)節(jié)患者中，血清 TPOAb、TgAb 水平與甲狀腺癌的風(fēng)險呈正相關(guān)，并且是其獨立的危險因素。

　　4. 橋本甲狀腺炎伴甲亢的患者在治療過程中，TgAb 和 TPOAb 長期處于高值或不下降，患者容易發(fā)生甲低或甲亢復(fù)發(fā)，并且甲低以臨床型表現(xiàn)為主。

　　5. TPOAb 陽性是診斷 Graves 病的輔助指標(biāo)，尤其對 TRAb 陰性的患者。TPOAb、TgAb 水平與 131I 治療甲亢后甲減發(fā)生率呈正相關(guān)。因此建議在同位素治療前應(yīng)檢測抗體指標(biāo)，尤其是 TPOAb，對 TPOAb、TgAb 陽性滴度較高的甲亢患者應(yīng)酌情減少 131I 用量。

　　甲狀腺自身抗體與妊娠的關(guān)系

　　妊娠期 TPOAb 和 TgAb 隨妊娠進(jìn)程呈下降趨勢，分娩后反跳性增高，產(chǎn)后 6 個月甲狀腺自身抗體 TPOAb 和 TgAb 濃度達(dá)到高峰。

　　AITD 可引起女性不孕、自然流產(chǎn)、復(fù)發(fā)性自然流產(chǎn)、死胎、早產(chǎn)和胎兒發(fā)育異常等多種不良生殖與妊娠結(jié)局。

　　妊娠早期 TPOAb 陽性的孕婦甲狀腺功能在正常范圍內(nèi), 但隨著孕周的增加甲狀腺功能狀態(tài)會發(fā)生輕微改變, 盡管這些指標(biāo)的測定值在正常范圍內(nèi), 但流產(chǎn)和早產(chǎn)的危險性仍明顯增加。

　　妊娠早期 TPOAb 陽性的女性中 PPT 的發(fā)生率高達(dá) 50%，明顯高于 TPOAb 陰性者；血清 TPOAb 滴度越高發(fā)生 PPT 的可能性越大。TPOAb 作為 PPT 診斷指標(biāo)特異度可達(dá) 95.5%，因此 TPOAb 對于 PPT 有較高診斷價值。關(guān)于 TgAb 陽性與妊娠關(guān)系的文獻(xiàn)尚不多見。

　　妊娠合并 Graves 病時, 體內(nèi) TRAb 可通過胎盤屏障影響胎兒甲狀腺，導(dǎo)致胎兒或新生兒甲狀腺功能異常, 其中新生兒甲亢的發(fā)生率為 1%～2%。因此妊娠合并 Graves病的孕婦，如果檢測血清 TRAb 水平高于正常時，盡可能的在妊娠早、中期把它控制到正常水平以內(nèi)，以減少新生兒甲狀腺功能異常的發(fā)病率。

　　多囊卵巢綜合癥（PCOS）和子宮內(nèi)膜異位癥常伴有甲狀腺自身免疫的異常，為避免母嬰不良結(jié)局的發(fā)生，建議對不孕女性尤其是患有子宮內(nèi)膜異位癥或 PCOS 的患者篩查甲功和甲狀腺自身免疫抗體，必要時予以處理。

　　當(dāng)孕婦患有橋本甲狀腺炎伴 TPOAb 和/或 TgAb 陽性，除需要檢測孕婦甲狀腺功能外，不建議進(jìn)行其他檢查如胎兒超聲檢查、臍血樣本檢查等，除非出現(xiàn)妊娠異常情況。新生兒出生時，可檢查甲狀腺功能、TSH 和甲狀腺自身抗體。

　　美國甲狀腺學(xué)會指南推薦對于 TPOAb 陽性的亞臨床甲減妊娠婦女給予 L-T4 治療；若甲狀腺功能正常、甲狀腺自身抗體陽性無需接受 L-T4 治療，但建議于妊娠 26～32 周期間，每 4 周監(jiān)測 1 次血清 TSH 以明確孕婦甲狀腺功能的情況。

　　對甲狀腺自身抗體陽性而甲狀腺功能正常的婦女，國外應(yīng)用靜脈注射免疫球蛋白，潑尼松與阿司匹林聯(lián)合，以及應(yīng)用 L-T4 等治療單純的甲狀腺自身免疫異常，可提高妊娠率，降低流產(chǎn)、早產(chǎn)和死胎風(fēng)險。在 L-T4 基礎(chǔ)上加硒治療，TPOAb 抗體滴度比單用 L-T4 顯著降低，但硒治療尚需進(jìn)一步驗證。

　　化驗單解讀示例

　　女性 30 歲，既往甲狀腺功能減退，甲狀腺彩超檢查無明顯異常。1 年前妊娠 8 周無明顯誘因流產(chǎn)，現(xiàn)欲再次妊娠。最新甲功及抗體結(jié)果如下（另一醫(yī)院復(fù)查后結(jié)果相似）：

　　化驗單結(jié)果解讀：患者診斷橋本甲狀腺炎，亞臨床甲狀腺功能減退。

　　依據(jù)最新 ATA 指南，應(yīng)將 TSH 控制在 2.5mIU/L 再考慮懷孕，因此可以予以左旋甲狀腺素片治療。另外在妊娠 3 個月內(nèi) TSH 同樣控制在 2.5mIU/L 以內(nèi)。因患者 TgAb、TPOAb 較高，除孕期定期定期監(jiān)測甲功外，產(chǎn)后也要定期監(jiān)測甲功。

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