甲狀腺癌規(guī)范化診療之微小癌

　　近年來(lái)，甲狀腺乳頭狀癌（PTC）發(fā)病率呈全球化升高趨勢(shì)，成為發(fā)病率增長(zhǎng)最快的實(shí)體腫瘤之一，且PTC發(fā)病率還有繼續(xù)升高的趨勢(shì)。2014 年世界衛(wèi)生組織（WHO）公布的全球癌癥報(bào)告指出甲狀腺癌新發(fā)病例中＞50%為甲狀腺微小乳頭狀癌（PTMC）。

　　目前，PTMC在國(guó)內(nèi)許多臨床中心診療的甲狀腺癌中占重要權(quán)重，這與近年來(lái)檢驗(yàn)診斷技術(shù)水平的提高和儀器分辨率的提升密不可分。PTMC的臨床問(wèn)題也就自然成為專(zhuān)業(yè)學(xué)者必須面對(duì)和解決的“重中之重”，尤其是近幾年，國(guó)內(nèi)外一些研究提出了對(duì)于PTMC“過(guò)度診斷”甚至“過(guò)度治療”的觀點(diǎn)，使得PTMC診療規(guī)范成為業(yè)內(nèi)和社會(huì)的關(guān)注焦點(diǎn)。

　　我們應(yīng)當(dāng)從曾經(jīng)沉浸在甲狀腺癌二級(jí)預(yù)防水平不斷提升的“驚喜”之中，逐漸回歸過(guò)渡到客觀的專(zhuān)業(yè)“清醒”中來(lái)。我們既應(yīng)該清醒地認(rèn)識(shí)到目前PTMC僅僅是按腫瘤大小來(lái)定義，并不意味著其在侵襲力、轉(zhuǎn)移能力等方面“微小”，又應(yīng)該了解部分PTMC長(zhǎng)期惰性緩增的事實(shí)。

　　由于爭(zhēng)論較多且需要更多的專(zhuān)業(yè)研究和積累，國(guó)內(nèi)外專(zhuān)業(yè)組織目前對(duì)于PTMC的診治尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。

　　中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)甲狀腺癌專(zhuān)業(yè)委員會(huì)（CATO）已經(jīng)建立起流行病、影像診斷、病理、外科、核醫(yī)學(xué)、內(nèi)分泌包括分子診斷等多學(xué)科聯(lián)合的組織模式，為了推動(dòng)甲狀腺微小乳頭狀癌的規(guī)范化診治，各學(xué)科專(zhuān)家積極籌備，不久將制定出我國(guó)PTMC診療的專(zhuān)家共識(shí)。

　　——天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院、中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)甲狀腺癌專(zhuān)業(yè)委員會(huì)主任委員 高明教授

　　對(duì)甲狀腺乳頭狀微小癌（PTMC）的再認(rèn)識(shí)

　　昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院甲狀腺疾病診治中心、云南省甲狀腺外科臨床研究中心 程若川

　　根據(jù)腫瘤大小可將＜10 mm的PTC定義為PTMC。2013年以來(lái)，在我國(guó)新增甲狀腺癌病例中90%以上為PTC，其中60%為PTMC。PTMC雖預(yù)后良好，但與PTC一樣可出現(xiàn)頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、甲狀腺外侵犯及遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移。

　　因此，對(duì)于PTMC的治療，是選擇甲狀腺全切＋放射碘治療（RAI）還是單側(cè)葉切除伴/不伴峽部切除，仍存在爭(zhēng)議，包括最佳手術(shù)范圍、術(shù)后RAI治療及是否只需觀察。對(duì)于PTMC，大部分觀點(diǎn)認(rèn)為其并不僅是新生、剛開(kāi)始生長(zhǎng)的PTC，但還有一部分觀點(diǎn)認(rèn)為大部分PTMC生長(zhǎng)緩慢，甚至永遠(yuǎn)不會(huì)發(fā)展為PTC。

　　有病理學(xué)研究表明，PTMC和PTC的生物行為學(xué)完全相同，即具相同的BRAFV600E突變頻率、腫瘤侵襲性，且在患者年齡、性別、多病灶發(fā)生率、甲狀腺外侵犯及頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移發(fā)生率上兩者也無(wú)差別。這表明，盡管腫瘤大小是影響疾病預(yù)后的重要因素，但單以腫瘤直徑來(lái)衡量PTC風(fēng)險(xiǎn)是不正確的。

　　而就目前來(lái)說(shuō)，PTMC與PTC僅是根據(jù)腫瘤大小而被人為劃分的同類(lèi)腫瘤，兩者并無(wú)生物學(xué)特征及屬性的不同。

　　目前認(rèn)為，影響PTMC預(yù)后的腫瘤特征包括：①甲狀腺包膜侵犯；②甲狀腺外侵犯或頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；③多病灶；④原發(fā)腫瘤直徑＞6 mm；⑤腫瘤與氣管和（或）食道發(fā)生粘連，具以上特征的PTMC需手術(shù)治療。當(dāng)然，也有部分PTMC生長(zhǎng)非常緩慢，無(wú)需立即手術(shù)，只需嚴(yán)密、動(dòng)態(tài)觀察。

　　但迄今為止，尚沒(méi)有特異的臨床病理學(xué)特征能夠區(qū)分出這部分PTMC，因此臨床應(yīng)強(qiáng)調(diào)并不是所有的PTMC都是低危的PTC。對(duì)于PTMC的治療，國(guó)內(nèi)外主流指南仍推薦以手術(shù)為主，術(shù)后選擇性131I治療及促甲狀腺素（TSH）替代與抑制治療為輔。未來(lái)希望有新的檢測(cè)技術(shù)出現(xiàn)，協(xié)助臨床醫(yī)生區(qū)分這兩種PTC。

　　甲狀腺微小癌超聲診斷

　　甲狀腺微小癌（TMC）為最大直徑為1.0 cm的甲狀腺癌，由于TMC病灶小、發(fā)病隱蔽、多位于甲狀腺腺體中或背側(cè)被膜處，臨床觸診難以發(fā)現(xiàn)。

　　隨高分辨率超聲篩查及細(xì)針穿刺細(xì)胞學(xué)（FNA）應(yīng)用增加，越來(lái)越多的TMC被發(fā)現(xiàn)。雖TMC預(yù)后良好，但仍有演變成為進(jìn)展期癌的可能性，特別是頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移甚至遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，可最終導(dǎo)致患者復(fù)發(fā)甚至死亡。

　　超聲是TMC診斷的主要手段，特定的超聲表現(xiàn)對(duì)TMC的良惡性鑒別尤為重要。目前認(rèn)為，鈣化、回聲水平、周邊聲暈、內(nèi)部回聲和結(jié)節(jié)形態(tài)是TMC的獨(dú)立惡性征象。

　　當(dāng)甲狀腺微小結(jié)節(jié)為低回聲、邊界不清、縱橫比＞1時(shí)，診斷為惡性的準(zhǔn)確率近100%。雖微小鈣化在TMC的發(fā)生率較低，但伴有微小鈣化的TMC更有可能發(fā)生頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。有學(xué)者認(rèn)為結(jié)節(jié)＞5 mm是TMC包膜外侵襲的危險(xiǎn)指標(biāo)，且與頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān)。此外，多灶性甲狀腺結(jié)節(jié)被認(rèn)為是＜5 mm的TMC的獨(dú)立危險(xiǎn)預(yù)測(cè)因素。

　　一項(xiàng)薈萃分析（n=8345）表明，TMC的頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與年輕男性（<45歲）、瘤體＞5 mm及甲狀腺包膜外侵襲相關(guān)。因此，建議對(duì)于瘤體＞5 mm、超聲可疑的TMC，如伴有結(jié)節(jié)微小鈣化、多灶性特征，應(yīng)進(jìn)一步評(píng)估甲狀腺結(jié)節(jié)的包膜情況及頸部淋巴結(jié)的情況，并密切隨訪；對(duì)于瘤體<5 mm的結(jié)節(jié)，需要應(yīng)用超聲對(duì)多灶性進(jìn)行定義，描述每個(gè)結(jié)節(jié)的位置和數(shù)量，并對(duì)頸部淋巴結(jié)情況進(jìn)行評(píng)估。

　　甲狀腺微小癌的131I治療

　　TMC是否需131I治療首先取決于其外科處置，只有經(jīng)甲狀腺全切或近全切除術(shù)后才能進(jìn)行131I治療，且治療前需依據(jù)腫瘤病理、臨床特征、分子特征進(jìn)行復(fù)發(fā)及死亡風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。

　　研究顯示，腫瘤大小是獨(dú)立的預(yù)后預(yù)測(cè)因子，如腫瘤直徑＜1 cm者預(yù)后明顯優(yōu)于＞1 cm者，前者腫瘤相關(guān)死亡率趨于零；單灶PTMC的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)約為1%~2%,多灶者為4%~6%。但也有研究顯示，PTMC也可出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、甲狀腺外侵犯甚至遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，這不容忽視。

　　雖有研究曾對(duì)1235例低?；颊咧形挥^察時(shí)間75個(gè)月，未發(fā)現(xiàn)腫瘤有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，但也有研究證實(shí)，TMC可伴發(fā)或出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移如骨及肺轉(zhuǎn)移，這提示即使是TMC，決策是否要131I治療時(shí)還應(yīng)排除腫瘤遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。

　　有關(guān)TMC的131I治療仍富爭(zhēng)議。長(zhǎng)期隨訪研究顯示，對(duì)于無(wú)局部及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、無(wú)侵襲性特征的低危TMC患者，131I治療并未改善總體生存率，且有研究還提示，T1N0患者經(jīng)131I治療后白血病及唾液腺惡性腫瘤發(fā)病率增高。

　　因此，目前國(guó)內(nèi)外指南對(duì)于腫瘤＜1 cm并局限于腺葉內(nèi)的單發(fā)或多發(fā)病灶、非侵襲性病理類(lèi)型及淋巴結(jié)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的甲狀腺癌患者，不常規(guī)推薦131I治療。

　　但一項(xiàng)對(duì)18445例PTMC患者隨訪19年的研究顯示，雖PTMC患者疾病相關(guān)生存率為99.3%~99.5%，但在因腫瘤死亡的患者中，92%具至少兩個(gè)危險(xiǎn)因素如伴隨淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、甲狀腺外侵犯甚或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，提示在TMC評(píng)估中，應(yīng)綜合考慮伴隨的相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)因素。指南中也指出，出現(xiàn)甲狀腺外侵犯、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的TMC患者是否進(jìn)行131I治療，取決于腫瘤侵襲性特征，應(yīng)根據(jù)侵襲性特征對(duì)患者進(jìn)行復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)分層，再依據(jù)不同的風(fēng)險(xiǎn)分層推薦相應(yīng)131I治療。

　　甲狀腺癌尤其是乳頭狀癌是近30年來(lái)發(fā)病率增長(zhǎng)最快的惡性腫瘤，已經(jīng)引起社會(huì)和業(yè)界的高度關(guān)注。但是，甲狀腺癌診斷和初始外科治療的規(guī)范化，依然不盡如人意。

　　自20世紀(jì)90年代后期，歐美國(guó)家依據(jù)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)逐步達(dá)成了共識(shí)，即甲狀腺癌應(yīng)該盡可能在手術(shù)前，通過(guò)超聲和FNA檢查明確診斷，以便更好地結(jié)合放射線接觸史、甲狀腺癌家族史、淋巴結(jié)有無(wú)轉(zhuǎn)移、腫瘤大小等因素制定合理的初始外科治療方案。

　　甲狀腺癌的手術(shù)方式則逐步規(guī)范為兩類(lèi)三種，即患側(cè)甲狀腺腺葉&plusmn;峽部切除及甲狀腺全切除或近全切除。淋巴結(jié)的處理原則為中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)可行預(yù)防性清掃，而側(cè)頸區(qū)淋巴結(jié)僅行治療性清掃。涉及甲狀腺癌診療的教科書(shū)、參考書(shū)、指南也逐步趨向一致。

　　但我國(guó)直到2011年才逐步推出類(lèi)似的指南，2013年以后才出版最新教材，相關(guān)原則才與歐美國(guó)家達(dá)成一致。以至于目前許多醫(yī)院，尤其是基層醫(yī)院，甲狀腺癌的診斷初始治療依然處于陳舊觀點(diǎn)時(shí)代。

　　具體問(wèn)題有三點(diǎn)：①不重視術(shù)前診斷和FNA的開(kāi)展，術(shù)中冰凍病理檢查也不普及，導(dǎo)致許多患者直到手術(shù)后才明確甲狀腺癌診斷；②手術(shù)方式依然大量采用不足一側(cè)腺葉切除、患側(cè)腺葉切除+對(duì)側(cè)次全或部分切除等非規(guī)范手術(shù)方式；③不重視淋巴結(jié)的術(shù)前、術(shù)中評(píng)估及中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃。這些問(wèn)題導(dǎo)致了許多患者初始外科治療不合理和不徹底，面臨再次手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)。

　　因此，應(yīng)該積極推廣普及新版教材和臨床指南，加強(qiáng)繼續(xù)教育和專(zhuān)科醫(yī)師培訓(xùn)，徹底改變目前甲狀腺癌診斷和初始外科治療混亂的局面。

　　甲狀腺研究項(xiàng)目評(píng)估結(jié)果公布

　　為進(jìn)一步促進(jìn)中青年醫(yī)師在甲狀腺領(lǐng)域的研究，推進(jìn)我國(guó)甲狀腺疾病診療技術(shù)的發(fā)展，加強(qiáng)甲狀腺疾病規(guī)范化診療及臨床用藥的經(jīng)驗(yàn)交流，由中華國(guó)際醫(yī)學(xué)交流基金會(huì)主辦的“中青年醫(yī)生甲狀腺研究項(xiàng)目”，支持國(guó)內(nèi)中青年醫(yī)生自由申報(bào)與甲狀腺疾病相關(guān)的研究課題。

　　“中青年醫(yī)生甲狀腺研究項(xiàng)目”由默克雪蘭諾有限公司供資。課題研究經(jīng)費(fèi)為70萬(wàn)元，2015年計(jì)劃支持14個(gè)科研項(xiàng)目，每個(gè)課題5萬(wàn)元。將面向所有從事甲狀腺疾病研究與臨床工作的中青年醫(yī)生，旨在為甲狀腺領(lǐng)域的中青年醫(yī)生提供研究支持，更好地服務(wù)于患者。

　　本次項(xiàng)目共收到102份科研項(xiàng)目申請(qǐng)，在內(nèi)分泌學(xué)會(huì)甲狀腺學(xué)組的指導(dǎo)下，共邀請(qǐng)到來(lái)自?xún)?nèi)分泌科、核醫(yī)學(xué)、產(chǎn)科和甲狀腺外科的多學(xué)科領(lǐng)域，共24位專(zhuān)家組成評(píng)審委員會(huì)。評(píng)審過(guò)程分2個(gè)階段，第一階段為函審，評(píng)選出得分前31名的研究課題。第二階段于8月26日在南京進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)評(píng)審，最終選出排名前14名的研究課題。

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