早期妊娠甲亢與子癇

　　妊娠意味著新生命的孕育，為一個家庭、一個家族帶來了新的希望，在傳統(tǒng)文化中以家為重的中國社會里，人們對妊娠的重視程度不言而喻。然而，與妊娠同期而至的，還有妊娠期高血壓疾病，這位不速之客打破了本應喜悅祥和的氛圍。

　　從妊娠期發(fā)現高血壓，到子癇前期，再到子癇，整個過程呈進行性發(fā)展。在這個過程中，子癇前期猶如一個分水嶺，標志著靶器官損害的開始。因此，如何診斷子癇前期，是攻克妊娠期高血壓疾病的關鍵所在。

　　子癇前期診斷標準變化及機制

　　子癇前期影響著全球范圍內2%~8%的孕婦[1]。其診斷由最初的三大主癥“高血壓、蛋白尿、水腫”到現在「妊娠20周后孕婦出現高血壓病存在任何一種器官或系統(tǒng)累及，包括心、肺、肝、腎等重要器官，包括血液系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、神經系統(tǒng)的異常改變，包括胎盤-胎兒受到累及等」[2]。此番診斷標準的變化映射著臨床對子癇前期早期診斷及早期干預的越發(fā)重視。

　　至于為何會出現子癇前期，目前學界莫衷一是，大家認為可能的因素有胎盤形成不良，滋養(yǎng)細胞浸潤，子宮螺旋動脈重塑，以及隨后而來的炎癥、代謝及血栓性反應等[1]。

　　妊娠甲亢是子癇前期危險因素

　　女性妊娠后，可能隨著妊娠的進程出現某些妊娠期特有的變化，比如由于受TSH和hCG的作用，甲狀腺呈中度增大，甲狀腺素的分泌增多[7]。甲狀腺激素在胎盤形成及調節(jié)各種代謝、炎癥過程中都有重要功能，對母嬰健康十分關鍵。但在某些病理狀態(tài)下，妊娠婦女可產生甲狀腺功能亢進癥，如TSH受體的刺激性抗體，毒性甲狀腺腺瘤或甲狀腺腫等。

　　甲狀腺功能紊亂會對胎盤形成、炎癥、代謝等方面造成影響?，F已有證據提示妊娠期甲亢是子癇前期的一個危險因素，FT4升高的孕婦發(fā)生子癇前期風險比FT4水平正常孕婦高2.1倍[3]。但是因為生理因素也會導致妊娠甲狀腺激素分泌增多，所以僅僅根據甲狀腺激素的水平來預測子癇前期顯然是不合適的。

　　那么，妊娠甲亢與子癇前期，這兩者之間的開關，什么時候應該打開，什么時候又應該關上呢？

　　妊娠期甲狀腺功能與hCG

　　追溯到上個世紀九十年代，Glinoer D[4]等研究者對妊娠婦女的甲狀腺功能做了統(tǒng)計分析，發(fā)現妊娠婦女甲狀腺功能顯著增高，同時，他們發(fā)現hCG在妊娠早期能夠顯著促進甲狀腺功能。hCG通過其TSH樣作用，可以結合母體甲狀腺細胞TSH受體，從而促進甲狀腺功能，并可引起甲狀腺腫大。

　　hCG是妊娠過程中重要的激素，除了第一時間告訴我們懷孕的診斷之外，它也是早期引起妊娠劇吐的主要原因。有研究統(tǒng)計，由hCG濃度升高引起的妊娠劇吐孕婦當中，有40%~60%出現了甲狀腺功能亢進。這種妊娠劇吐對母嬰具有積極意義，提示這種甲狀腺功能亢進可能是生理性的，而不是病理性的。[5]

　　hCG作為妊娠甲亢與子癇前期之間的開關

　　既然hCG的生理作用可能會導致妊娠期甲亢，那么是否可以根據hCG來判斷妊娠甲亢是否能作為子癇前期的危險因素呢？也就是說，hCG是否可以作為妊娠甲亢與子癇前期之間的開關來告訴我們，什么情況下，妊娠甲亢應該引起我們重視，需要采取子癇前期的預防性治療？

　　2016年，來自荷蘭的Tim I M Korevaar等人[1]統(tǒng)計了5146名孕婦（妊娠6~18周），其子癇前期發(fā)生率為2.6%。已知甲亢孕婦子癇前期發(fā)生率增加，為進一步探索，研究者將甲亢孕婦分為hCG升高組和低組。結果發(fā)現，甲亢合并hCG升高組與甲狀腺功能正常組相比，其發(fā)生子癇前期風險無明顯差異；而甲亢合并hCG較低組發(fā)生子癇前期的風險比甲狀腺功能正常組升高3.4~11.1倍。在BMI較高的孕婦中，這種現象更明顯。

　　基于統(tǒng)計結果，研究者指出，由hCG升高引起的妊娠甲亢是一種生理現象，可以不用治療，而hCG不升高的妊娠甲亢則是子癇前期的危險因素，需要引起臨床醫(yī)生警惕。

　　關于hCG是否能直接作為子癇前期的預測指標，Tim I M Korevaar等人統(tǒng)計結果顯示hCG與子癇前期發(fā)病率無顯著關聯，但也有研究者指出hCG可以通過免疫、炎癥等途徑與子癇前期相關[6]，如下圖所示。其具體機制有待進一步研究。

　　這是臨床上首次提出在早期妊娠的甲亢孕婦中檢測hCG，以此判斷孕婦甲亢是否是子癇前期的危險因素，以及是否需要預防性治療。由此可以極好地幫助我們避免過度治療，尤其是避免某些治療藥物的副作用，如致畸等。

　　隨著醫(yī)學發(fā)展以及國人健康意識提高，我們越來越關注疾病的早期診斷早期預防。但同時，我們需要意識到，早期診斷疾病由于指標有限，很有可能出現假陽性，導致過度治療。在孕婦中，這種情形尤其需要謹慎對待，因為許多藥物或治療手段會對母嬰健康產生影響。因此，我們需要更加準確、有效的診斷指標來指導我們臨床治療。這是我們每個醫(yī)務工作者的共同期待，也是每個醫(yī)學研究者的共同目標。

　　讓甲亢患者對腦卒中說「不」

　　2014年，在“卒中新的危險因素：監(jiān)測和干預”論壇上， 第三軍醫(yī)大學第一附屬醫(yī)院神經內科主任醫(yī)師陳康寧表示，卒中的預防除了10個傳統(tǒng)危險因素外，還需關注包括甲亢在內的10個可能的新危險因素。王擁軍教授也同意并強調“許多新危險因素的證據鏈雖未補齊，但它們仍有極深的研究價值。”

　　近年來，國內外研究均證實了甲亢與腦卒中發(fā)病的相關性，然而臨床上，由于機制與臨床路徑不明、醫(yī)療人員不重視、患者服藥依從性差等原因，甲亢患者并發(fā)腦卒中的風險越來越高，如何預防值得關注。

　　甲亢與腦卒中發(fā)病的相關性

　　多年前，甲亢與腦卒中發(fā)病的相關性就已見諸于文獻報道[1]，但最初人們關注的重心主要是甲亢導致的房顫與腦卒中的相關性。隨后的一些文獻報道表明，甲亢本身與腦血管病變也可能存在密切的關聯。

　　Sheu等[2]曾對臺灣地區(qū)年齡介于18-44歲的青年人群進行了長期隨訪，其結果表明，存在甲亢的青年人群在5年內發(fā)生缺血性腦卒中的風險為1%，與之對比的甲狀腺功能正常人群的這一風險為0.7%，在校正年齡、性別、收入、高血壓、冠心病、房顫等相關因素后，甲亢人群的缺血性腦卒中風險是正常人群的1.44 倍。

　　甲亢升高缺血性腦卒中風險可能涉及了多個方面的機制：

　　首當其沖的機制是房顫，而房顫升高腦卒中風險早已經眾所周知，已有研究表明甲亢患者的新發(fā)房顫與缺血性腦卒中風險的升高明確相關[3]。甲亢導致房顫的機制在于甲狀腺激素可提高心率、縮短有效不應期、升高房內壓并且增加房性異位激動[4]。

　　其次是甲亢可能導致機體凝血功能的改變。有研究表明，甲狀腺激素的增加可能造成肝源性凝血因子II、VII、VIII、IX、X等的生成增加、纖維蛋白原水平升高、抗凝血活性下降、纖溶活性降低、血管內皮細胞活化等，由此導致血液高凝狀態(tài)[5]。

　　另一個不容忽視的機制是自身免疫，臨床大部分甲狀腺功能亢進與Graves’病有關。有研究發(fā)現，顱內大動脈狹窄的患者中，存在甲狀腺抗過氧化物酶抗體（TPO-Ab）水平升高的患者比例更高[6]。

　　規(guī)律服用抗甲狀腺藥物以規(guī)避腦卒中

　　鑒于甲亢會增加患者罹患腦卒中的風險，盡管甲亢與腦卒中發(fā)病之間的相關性仍未得出確切的結論，患者及醫(yī)護人員仍需尋找有效措施，以規(guī)避腦卒中。

　　抗甲狀腺藥物具有抗免疫和抗甲狀腺的作用，不僅能抑制TPO和脫碘酶活性而影響甲狀腺激素的代謝，還可直接抑制甲狀腺細胞活性、調節(jié)T 細胞功能、影響甲狀腺抗原表達，使自身抗體產生減少[7]，常用藥物包括甲巰咪唑、丙硫氧嘧啶、卡吡嗎唑等。

　　有學者經研究發(fā)現，甲亢患者經甲巰咪唑治療后血漿纖維蛋白原水平即恢復正常[8]；也有文獻報道，規(guī)律抗甲狀腺治療使甲狀腺激素恢復正常水平后，患者血循環(huán)中血管性血友病因子（vWF）水平也降至正常[9]，而后者是反映內皮功能障礙和促凝血的指標。

　　近期，臺灣學者回顧性分析了2003-2006年間臺灣健保局數據庫內收錄的甲亢患者數據，對比了抗甲狀腺藥物服藥依從性與缺血性腦卒中發(fā)病率的相關性。其結果表明，相比于服藥依從性良好的甲亢患者，服藥依從性較差的患者發(fā)生缺血性腦卒中的風險顯著升高，不論是45歲以下人群還是45歲以上人群；不過，這種差異在伴房顫的甲亢患者中并不顯著，這部分患者還需要聯合抗凝治療[4]。

　　因此，對于未有腦部病變的甲亢患者而言，自甲亢確診起，應敦促患者規(guī)律服用抗甲狀腺藥或接受其他治療手段，有效控制甲亢病情并按時監(jiān)測腦部病變，盡可能避免腦卒中的發(fā)生及其帶來的不良結局。對于腦或心血管已有輕微病變者，抗甲狀腺藥物治療同樣有效，有學者在病例報道中指出，患者甲狀腺激素水平恢復正常后，血管狹窄部位可能恢復正常，神經系統(tǒng)損害也可隨之好轉[10]。

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