核素治療還將是甲亢復發(fā)患者的首選嗎

　　復發(fā)性甲亢患者的治療如何選擇？

　　甲亢患者接受抗甲狀腺藥物（ATD）治療后出現(xiàn)復發(fā)，然后如何進行下一步治療及其療效一直是研究者關注的熱點。在《新英格蘭醫(yī)學雜志》（NEJM）等國外期刊上多次刊登相關綜述性文章或研究。

　　有學者認為，進行二次ATD治療治愈率極低，盡管可以采用手術或繼續(xù)ATD治療，但建議將放射性碘-131治療作為首選方案。還有學者認為，對于規(guī)律的ATD治療后的復發(fā)性甲亢成人患者而言，放射性碘-131的治療應會作為首選；但對于兒童和青少年，應考慮繼續(xù)ATD治療。

　　2014年的一篇綜述推薦，延長療程的低劑量ATD治療對于具有高復發(fā)風險的甲亢患者而言，是可選擇的方法。2015年一篇綜述傾向于推薦復發(fā)性Graves病（毒性彌漫性甲狀腺腫）患者進行放射性碘-131治療或手術治療。

　　總體來說，既往很多學者都支持以放射性碘-131治療作為復發(fā)性甲亢患者的首選治療方案。但是放射性碘-131雖治療效果不錯，它卻增加了遠期甲狀腺功能減退癥（甲減）的風險。這些患者可能需要終身服用左甲狀腺素鈉來進行藥物替代治療。事實上，目前尚缺乏嚴格的臨床試驗或前瞻性臨床研究來分析二次ATD治療對于復發(fā)性甲亢患者的臨床效果究竟如何。

　　臨床研究：換一種ATD治療策略

　　施秉銀教授表示，此研究主要納入經過規(guī)律ATD治療停藥后首次復發(fā)的Graves病患者，然后采用繼續(xù)ATD治療并逐漸減量的治療方案：甲巰咪唑（MMI）30mg→ 20mg → 15mg → 10mg →7.5mg → 5mg → 2.5mg。在即將停藥時隨機將患者分為兩組：

　　· 低停藥劑量組：仍按照2.5mg繼續(xù)服藥，5個月后如果甲狀腺功能正常則停藥，如5個月內患者出現(xiàn)臨床或亞臨床甲狀腺功能減退，也給予停藥。

　　· 極低停藥劑量組：經過5個月2.5mg的ATD治療后，改為2.5mg隔日一次繼續(xù)服藥5個月后停藥。

　　停藥后進行隨訪，初期隨訪頻率為每月一次，之后每3個月1次，1年之后半年1次，2年之后1年1次。每次隨訪的主要內容為檢測甲狀腺功能和記錄甲狀腺體積。

　　研究結果：極低停藥劑量組的遠期緩解率可達80%

　　這項結果顯示，停藥后隨訪4年（48個月）的總體復發(fā)率為：24.2%（31例）。總體復發(fā)率數(shù)據(jù)表明，對于初次復發(fā)的Graves病患者而言，二次ATD治療是可選的，并且二次治療的緩解率并不亞于初次治療。

　　對比兩組停藥后隨訪4年（48個月）的結果，低停藥劑量組患者復發(fā)率為：33%（21例），極低停藥劑量組的患者復發(fā)率為：15%（10例）。對比數(shù)據(jù)表明，極低劑量組的緩解率明顯高于另一組。這也就是說，如果采用二次ATD治療并以極低劑量停藥的話，緩解率可高達80%以上，這表明極低停藥劑量對患者在遠期預后方面獲益更多。

　　此外，研究團隊還根據(jù)患者停藥后的促甲狀腺激素（TSH）水平將其分為低（0.25-2 mIU/L）、中（2-4 mIU/L）、高（＞4 mIU/L）三組。研究發(fā)現(xiàn)：在高TSH組中，復發(fā)率相對較低，為13.9%，共5例；其余兩組的復發(fā)率相對較高。由此或許可以認為，停藥后TSH水平保持在正常偏高水平，對疾病的預后可能是一個保護性因素。

　　曾有學者對抗甲狀腺藥物治療緩解機制進行過推測：甲亢患者體內可能存在一個惡性循環(huán)，即甲亢導致患者體內免疫系統(tǒng)紊亂，而免疫紊亂則使促甲狀腺素受體抗體（TRAb）產生增多，繼而進一步加重甲狀腺功能亢進。但若使用一些外源性介入手段，例如ATD治療，可使甲狀腺功能逐漸恢復正常。維持一段時間后，這種惡性循環(huán)就被打破，開始恢復。因此，極低的停藥劑量或許使患者的甲狀腺功能在一段較長時間內維持正常，使患者停藥后獲得緩解的幾率增大。

　　小結

　　經過ATD治療后的復發(fā)性甲亢患者并不一定要選擇放射性碘-131作為首選治療；

　　推薦進行二次ATD藥物治療以避免終身采用甲狀腺激素替代療法；

　　患者的個體化停藥劑量很難預測，但建議采用極低的停藥劑量；

　　保持相對較高的TSH水平對患者的預后有益。

　　甲狀腺功能亢進與月經紊亂的淵源

　　人類很早就對甲狀腺與性腺的關系有了很粗淺的表觀認識——甲狀腺在月經期、青春期、妊娠期以及絕經期腫大。至今我們對這種關系的認識仍沒有充分的證據(jù)。— D.Marine

　　各種形式的甲狀腺疾病在女性中的發(fā)生率普遍比男性高 4~5 倍。甲狀腺異常多見于婦女的青春期前女性的原因還不清楚。其好發(fā)于女性，對生殖生理方面也有一定影響。甲狀腺功能亢進與低下都對雌激素代謝有明顯的影響。

　　甲狀腺功能亢進癥與卵巢激素

　　甲狀腺功能亢進的婦女在月經周期的各個時段，血漿雌激素水平高出正常婦女 2~3 倍。雖然甲狀腺功能亢進癥使性激素結合球蛋白（SHBG）增加，但是目前尚未確定血漿雌激素的增加是單純由于 SHBG 升高還是有游離雌激素的增加。

　　除了雌激素水平變化，女性甲狀腺功能亢進患者血循環(huán)中雄激素的代謝也發(fā)生變化。血漿睪酮與雄烯二酮的平均水平升高，兩者的生成率及兩者分別轉化為雌二醇與雌酮的速度也增高。

　　研究發(fā)現(xiàn)，大部分甲狀腺功能亢進的婦女其血清 LH 、FSH 升高，但其機制目前尚不清楚。有研究報告稱，高甲狀腺素血癥時促進腺激素對促性腺激素-釋放激素的反應增強，但在另一些研究中，此種異常卻未得到證實。

　　值得注意的是，甲狀腺功能亢進時生化及激素水平的異常，營養(yǎng)障礙以及情緒的劇烈改變都對月經功能產生一定的影響。有關這方面臨床表現(xiàn)的最早報告是閉經，由 Von – Basedow 在 1840 年首先報道。

　　在最近的研究中，研究人員觀察了 214 位甲狀腺毒癥，月經紊亂僅 46 名（21.5%），其中 24 名月經量減少，15 名月經頻發(fā)，5 名稀發(fā)，2 名月經量增加，無閉經者。而其對照組中，月經紊亂者 18 名（8.4%），12 名月經稀發(fā)。

　　盡管這一研究表明甲狀腺毒癥病人月經紊亂的發(fā)生率高于正常人 2 倍，但仍低于過去的描述。這些結果與一般認識或經典甲狀腺教科書所寫的甲狀腺毒癥中月經紊亂的發(fā)生率及類型不一致，說明舊的觀點應予以糾正。

　　此外，研究人員發(fā)現(xiàn)吸煙可加劇甲狀腺毒癥月經紊亂的發(fā)展。伴月經紊亂的患者中 50% 是吸煙者，而月經正?；颊咧形鼰熣邇H占 19%。

　　研究人員還發(fā)現(xiàn)月經紊亂者血中 TT4 水平增高，而在吸煙的月經紊亂者中 TT4 水平更高。可見，在甲狀腺毒癥中，TT4 水平似乎是與月經異常相關的一重要因子，而未發(fā)現(xiàn) TT3 有這種相關性。

　　另外，甲狀腺毒癥對患者的生育能力也有影響。雖然子宮內膜活檢證實多數(shù)甲狀腺毒癥婦女仍有排卵功能，但甲狀腺功能亢進癥患者的生育力有所下降。

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