甲狀腺與乳腺癌的微妙關(guān)系

　　甲狀腺激素在人體中發(fā)揮著不可替代的重要作用，是機(jī)體正常生長發(fā)育所必需。甲狀腺激素的缺乏在幼兒期可表現(xiàn)為呆小癥，在成人期則可表現(xiàn)為神經(jīng)系統(tǒng)興奮性減低等一系列相關(guān)癥狀。但在甲狀腺激素分泌過多，即甲狀腺功能亢進(jìn)時，則會有心動過速、消瘦、易激惹等高代謝及神經(jīng)系統(tǒng)興奮性增高的表現(xiàn)。

　　作為全球女性健康的第一大殺手，乳腺癌的發(fā)病率在近年來逐漸上升。據(jù)估計，全球女性乳腺癌患者將在2020年達(dá)到1700萬[1]！同為具有分泌功能的腺體，甲狀腺和乳腺之間是否存在一定的關(guān)聯(lián)呢？我們首先來看看Siegler JE等[2]在2012年分享的一個病例：

　　患者為30歲孕婦，發(fā)現(xiàn)左乳多發(fā)腫塊1個月。既往有Graves’病史4年，服用丙硫氧嘧啶（PTU）治療，病情控制可，4月前因經(jīng)濟(jì)原因停用PTU，無卵巢癌或結(jié)腸癌家族史。查體發(fā)現(xiàn)左乳可及三處腫塊，可移動，未見甲狀腺腫、氣管移位，未及明顯甲狀腺結(jié)節(jié)，頸部淋巴結(jié)未及明顯腫大。

　　輔助檢查發(fā)現(xiàn)TSH 0.280 mIU/mL（正常0.340-4.820 mIU/mL），T4 0.83 ng/dL（正常0.77-1.61 ng/dL），乳腺X線提示左乳4處可疑腫塊，B超提示腫塊直徑為0.5 - 2.0 cm，MRI 驗證B超結(jié)果，右乳未見明顯異常，腋下淋巴結(jié)未見腫大。對左乳腫塊行細(xì)針穿刺，結(jié)果提示浸潤性導(dǎo)管癌，遂行左側(cè)乳腺根治性切除+前哨淋巴結(jié)清掃術(shù)，術(shù)后病理證實為浸潤性導(dǎo)管癌，伴有2處衛(wèi)星病灶，3個前哨淋巴結(jié)中2個出現(xiàn)微小轉(zhuǎn)移，后患者使用TCH方案化療[2]。

　　該患者發(fā)生乳腺癌時僅30歲，且無明確家族史。Siegler JE在分析該病例后提出，患者發(fā)生乳腺癌可能與Graves’病的甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)狀態(tài)相關(guān)，因為已有研究提示甲狀腺激素和雌激素敏感組織間關(guān)系密切[3]，甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)狀態(tài)可能會增加原發(fā)性乳腺癌的發(fā)生率。作者同時總結(jié)了雌二醇（E2）和T3、T4在細(xì)胞內(nèi)的信號通路，如下圖所示。

　　從圖中可以看到，E2、T3、T4均可激活PI3K和MAPK通路，其作用機(jī)制有很多相似之處。我們已知乳腺屬于典型雌激素敏感組織，高雌激素刺激會增加乳腺癌患病風(fēng)險。甲亢患者體內(nèi)T3、T4水平增高，在一定程度上可以激活與E2相同的通路，從而影響乳腺組織細(xì)胞的增殖、分化。因此，甲亢患者乳腺癌患病風(fēng)險增加是有一定機(jī)制可循的。

　　回顧內(nèi)分泌領(lǐng)域近些年的研究進(jìn)展，不少學(xué)者對甲亢和乳腺癌之間的關(guān)系進(jìn)行了探索：

　　2005年，Saraiva PP[4]發(fā)現(xiàn)絕經(jīng)后乳腺癌患者體內(nèi)的甲狀腺激素/E2比值與對照組相比顯著提高，提示乳腺癌發(fā)病率增高可能與這兩種激素的比值不平衡相關(guān)。

　　2013年，Glushakov RI[5]的動物實驗發(fā)現(xiàn)，甲亢、甲減和對照組小鼠的乳腺癌發(fā)病率分別為86.67%、30%、62.5%?？偨Y(jié)分析得出：與對照組相比，甲亢組小鼠的乳腺癌發(fā)生率和進(jìn)展性增高，甲減組則降低。

　　同年，Chen YK[6]以臺灣甲亢患者為研究對象，隨訪統(tǒng)計其腫瘤發(fā)生率。結(jié)果顯示：與健康人群相比，甲亢患者腫瘤發(fā)生率顯著增高，尤其是甲狀腺癌和乳腺癌，分別在診斷6年內(nèi)和3年內(nèi)達(dá)到發(fā)病率高峰。

　　2014年，Rasool M[7]則從另一個角度著手，分析無甲狀腺疾病史的乳腺癌和卵巢癌患者的甲狀腺激素水平，結(jié)果發(fā)現(xiàn)乳腺癌患者的T3、T4水平較正常人群顯著增高，揭示甲狀腺功能亢進(jìn)狀態(tài)與乳腺癌細(xì)胞增殖存在重要關(guān)聯(lián)。同年，De Sibio MT[1]也發(fā)現(xiàn)T3可能增強(qiáng)乳腺腫瘤細(xì)胞增殖，擴(kuò)大E2對細(xì)胞增殖的影響。

　　今年，S?gaard M[8]統(tǒng)計了丹麥甲亢（61873例，中位隨訪時間為4.9年）、甲減（80343例，中位隨訪時間為7.4年）女性患者的乳腺癌發(fā)病率，并與人群總體發(fā)病率相比較。結(jié)果發(fā)現(xiàn)：甲亢患者乳腺癌發(fā)病率高于人群總體發(fā)病率，而甲減患者乳腺癌發(fā)病率低于總體人群，提示甲狀腺功能與乳腺癌發(fā)病風(fēng)險相關(guān)。

　　我們常說甲乳一家親，近些年層出不窮的研究表明甲狀腺與乳腺之間確實存在一些微妙的聯(lián)系，其中的奧秘也漸漸從未知到如今探索出可能的機(jī)制。這些發(fā)現(xiàn)有助于提高臨醫(yī)生對疾病的預(yù)防和控制能力，在診治過程中不僅要緩解患者正在經(jīng)歷的病痛，也要幫助患者預(yù)防未來可能出現(xiàn)的不良情況。

　　老年甲狀腺功能異常的臨床特征與治療策略

　　甲狀腺是人體重要的內(nèi)分泌器官，甲狀腺功能異常一般提示機(jī)體存在甲狀腺基礎(chǔ)疾病。與年輕人相比，老年甲狀腺功能異常對生活質(zhì)量的影響更大。老年甲狀腺功能異常往往比較隱匿，癥狀不典型，常不能得到及時正確的處理，容易造成漏診和誤診，關(guān)愛老年人，更應(yīng)關(guān)注老年人甲狀腺的健康。

　　概述

　　老年甲狀腺功能異常病因與內(nèi)分泌調(diào)節(jié)功能減退、藥物服用史等相關(guān)，發(fā)病率受年齡、地區(qū)、種族、飲食習(xí)慣（碘攝入量）等因素影響，臨床表現(xiàn)隱匿，誤漏診情況多，且知曉率低，對機(jī)體造成潛在危害。老年甲狀腺功能異常包括甲狀腺功能亢進(jìn)癥（甲亢）、甲狀腺功能減退癥（甲減）、亞臨床甲狀腺功能亢進(jìn)癥（亞臨床甲亢）、亞臨床甲狀腺功能減退癥（亞臨床甲減）。

　　Cappol[1]等進(jìn)行的一項社區(qū)調(diào)查結(jié)果顯示，在大于65歲的老年人中，0.1%患甲亢、1.5%患亞臨床甲亢、15%患亞臨床甲減、1.6%患臨床甲減，因此，老年甲狀腺功能異常并不少見，但我國目前尚無大規(guī)模的老年人甲狀腺功能異常普查數(shù)據(jù)[2]。

　　老年甲狀腺功能異常與認(rèn)知功能損害

　　甲狀腺激素的重要作用是維持成人腦功能和調(diào)節(jié)代謝，正常的甲狀腺功能是確保老年人維持最佳認(rèn)知功能的重要條件。甲狀腺功能異常在老年人中較常見，老年人認(rèn)知功能（包括記憶、注意、視空間功能、語言流暢性、情感等）的減退很大程度上是由甲狀腺功能異常引起的[3]。甲狀腺異常分泌影響認(rèn)知功能的機(jī)制可能與學(xué)習(xí)、記憶密切相關(guān)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子受損、神經(jīng)再生能力下降及膽堿神經(jīng)系統(tǒng)紊亂等因素有關(guān)。

　　有研究顯示[4]，甲亢患者常伴有抑郁、焦慮障礙、記憶力減退，嚴(yán)重影響生活質(zhì)量。Bensenor[5]等研究中提到甲亢對人腦的作用機(jī)制可能是隨著年齡的增長，過量的甲狀腺激素會產(chǎn)生氧化應(yīng)激，破壞神經(jīng)元。修雁等[6]對甲亢患者行SPECT腦血流灌注顯像，結(jié)果顯示其大腦邊緣系統(tǒng)、額葉血流灌注減低，進(jìn)而影響甲狀腺激素、自身免疫抗體水平及病程。甲減使大腦代謝降低，影響神經(jīng)遞質(zhì)的傳遞、記憶以及更高級的腦功能，導(dǎo)致認(rèn)知、記憶力下降。對甲減患者行PET顯示其雙側(cè)杏仁核、海馬及前扣帶回和右扣帶回區(qū)域活動減低[7]。侯正華等[8]研究認(rèn)為認(rèn)知功能受損程度與甲減的嚴(yán)重程度和病程長短成正比。

　　老年甲狀腺功能異常與心血管疾病

　　甲狀腺激素既可直接影響心臟的結(jié)構(gòu)和功能，也可通過改變血流動力學(xué)、交感神經(jīng)系統(tǒng)等間接影響心血管系統(tǒng)。我國已快速進(jìn)入老齡化社會，心血管疾病作為三大殺手之一，在老年人中的影響不容忽視[9]。甲狀腺功能異常與心血管疾病密切相關(guān)，甲亢可導(dǎo)致無心臟結(jié)構(gòu)異常的患者出現(xiàn)勞力性呼吸困難和充血性心力衰竭[10]，甲亢治療后可恢復(fù)正常[11]；甲減患者易發(fā)生動脈硬化和冠心病，老年甲減患者尤甚。但甲狀腺激素的缺乏對老年人有保護(hù)作用，即降低代謝率及腎上腺素能的興奮性，較少發(fā)生心絞痛、心肌梗死和心力衰竭[12]。

　　Kreuzberg U等[13]研究指出亞臨床甲狀腺功能亢進(jìn)（亞臨床甲亢）可引起房顫的發(fā)生率增加；亞臨床甲狀腺功能減退（亞臨床甲減）可能是心力衰竭、缺血性心臟病、全因死亡的一個潛在危險因素。異常甲狀腺功能經(jīng)糾正后，與甲亢和甲減相關(guān)的心血管疾病可得到緩解。

　　老年甲狀腺功能異常的干預(yù)與轉(zhuǎn)歸

　　目前，國內(nèi)外治療甲亢的方法主要有抗甲狀腺藥物、手術(shù)和放射性碘（131I）治療。老年人應(yīng)用抗甲狀腺藥物治療甲亢，發(fā)生藥物不良反應(yīng)的風(fēng)險增高[14]，且甲亢復(fù)發(fā)率在50%左右，而131I治療甲亢的復(fù)發(fā)率僅為1%～4%?？紤]到老年甲亢患者合并癥較多，131I治療療效確切而且可避免手術(shù)風(fēng)險，因此老年甲亢患者優(yōu)先選擇131I治療[1]。

　　需告知患者，在131I治療后一旦出現(xiàn)高熱、大汗、心動過速（>140次/min）、煩躁和焦慮、嚴(yán)重嘔吐或腹瀉時，應(yīng)立即到醫(yī)院就診。美國甲狀腺協(xié)會(American Thyroid Association，ATA)的最新指南推薦[15]：對于嚴(yán)重甲亢患者，建議先應(yīng)用抗甲狀腺藥物甲巰咪唑控制Graves病，待病情穩(wěn)定后再根據(jù)臨床情況進(jìn)行131I治療。甲亢經(jīng)治療后緩解，心悸、快速型心律失常等?？珊棉D(zhuǎn)。特別注意的是，甲亢合并房顫患者應(yīng)用華法林需減少劑量。

　　亞臨床甲亢進(jìn)展至臨床甲亢的發(fā)生率低，因此是否治療尚有爭議。ATA推薦以下情況應(yīng)給予治療：①年齡＞65歲， TSH＜0.1mIU/L；②年齡＜65歲合并心臟病或骨質(zhì)疏松或甲亢癥狀，TSH＜0.1mIU/L。以下情況考慮治療：①年齡＞65歲，0.1mIU/L≤TSH≤0.5mIU/L；②年齡＜65歲合并心臟病或甲亢癥狀，0.1mIU/L≤TSH≤0.5mIU/L；③年齡＜65歲合并處于絕經(jīng)期，TSH≤0.5mIU/L；④年齡＜65歲且無癥狀，TSH＜0.1mIU/L。以下情況不治療：①年齡＜65歲合并骨質(zhì)疏松，0.1mIU/L≤TSH≤0.5mIU/L；②年齡＜65歲且無癥狀，0.1mIU/L≤TSH≤0.5mIU/L。

　　TSH水平是判斷甲狀腺功能的一項敏感指標(biāo)，與甲狀腺激素水平呈負(fù)相關(guān)。隨著年齡增長，尤其至老年，TSH水平逐漸上升。甲減患者采用甲狀腺激素替代治療時，老年甲減患者應(yīng)避免使用干甲狀腺片，應(yīng)優(yōu)先選擇L-T4替代治療甲減，老年甲減患者可能有潛在的心血管疾病，所以甲狀腺激素替代治療的劑量需從更小量開始，即每天12.5ug。

　　ATA最新指南建議老年重度亞臨床甲減（TSH水平超過10mlU/L）患者給予治療，而輕度亞臨床甲減患者治療需謹(jǐn)慎，每6～12個月監(jiān)測TSH和FT4。然而新指南并未提及該類人群在臨床甲減或亞臨床甲減時的控制目標(biāo)，2014年ATA《成人甲狀腺功能減退治療指南》中提出老年患者（＞70歲）的血清TSH目標(biāo)值可放寬到4～6mIU/L，死亡率可能較低。

　　老年人甲狀腺疾病的臨床表現(xiàn)隱匿且復(fù)雜，易與衰老本身伴隨的癥狀混淆，因此應(yīng)對老年患者加強(qiáng)健康宣教，并進(jìn)行甲狀腺功能的篩查，以便早期診斷、及時處理，以保障老年患者的身體健康、提高老年人的生活質(zhì)量。

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