甲狀腺移植治療的研究現(xiàn)狀

　　甲狀腺功能減退癥是常見的內(nèi)分泌疾病，嚴重影響到患者的生存質(zhì)量和壽命。臨床上約90%以上的甲狀腺功能減退癥是因甲狀腺本身病變所致，主要包括先天性甲狀腺功能減退癥、橋本甲狀腺炎、Graves病患者手術(shù)后及131I治療后，以及甲狀腺腫瘤患者手術(shù)治療后的患者。目前臨床常用的治療手段主要是終身服用甲狀腺激素替代治療。一直以來，細胞、組織或器官移植治療是渴望徹底治愈疾病的一種有效手段。盡管內(nèi)分泌疾病的替代治療已相當?shù)某墒?，但胰島，甲狀腺及甲狀旁腺等移植治療仍具有極大研究價值[1,2,3]。甲狀腺組織移植或甲狀腺細胞移植徹底治愈甲狀腺功能減退癥是內(nèi)分泌臨床醫(yī)師和患者共同的期望，而甲狀腺干細胞研究，為甲狀腺移植治療帶來新的方向。

　　與傳統(tǒng)藥物替代治療相比，有效的甲狀腺移植治療具有的優(yōu)勢主要表現(xiàn)在：首先，不需要終身口服藥物進行替代治療，避免患者藥物治療依從性差的問題；其次，機體能夠按需求來進行調(diào)節(jié)甲狀腺功能，來適應(yīng)外界環(huán)境的變化，避免了藥物替代治療過程中出現(xiàn)的甲狀腺功能減退或功能亢進的現(xiàn)象；另外，避免長期甲狀腺素替代治療中出現(xiàn)的體重增加、冠心病、高血壓及骨質(zhì)疏松等風險，從而提高患者生存質(zhì)量[4]。

　　一、甲狀腺組織與細胞移植

　　1．動物實驗：

　　甲狀腺組織與細胞移植的動物實驗相對成熟，并且取得了顯著的治療效果。Dobrinja等[2]將大鼠甲狀腺腺切成0.5毫米薄片，在甲狀腺全切除術(shù)后在不同時間移植到大鼠左側(cè)腹直肌，每周監(jiān)測促甲狀腺素(TSH)，游離三碘甲酰原氨酸(FT3)和游離甲狀腺素(FT4)水平，移植30 d后，70%的自體移植病例移植成功，甲狀腺功能逐漸恢復(fù)；通過組織病理學觀察，能夠顯示出正常的甲狀腺濾泡結(jié)構(gòu)。

　　最近的一項動物實驗[5]，將24只豚鼠隨機分為甲狀腺全切除術(shù)組、自體移植和異體移植組，進行為期8周觀察，結(jié)果發(fā)現(xiàn)甲狀腺全切除術(shù)組，F(xiàn)T3/FT4逐漸減少，TSH水平逐漸增高。而自體移植與異體移植組，F(xiàn)T3/FT4逐步下降，隨后逐漸增加，TSH水平逐漸下降，直到甲狀腺功能恢復(fù)到正常水平。組織學檢查發(fā)現(xiàn)，移植組的所有豚鼠均具有甲狀腺濾泡結(jié)構(gòu)。同樣，Arauchi等[6]采用組織-細胞層片技術(shù)重建三維甲狀腺模型。予以8周齡大鼠全甲狀腺切除，F(xiàn)T3和FT4水平隨之下降，使用甲狀腺細胞層片移植1周后，甲狀腺功能逐漸恢復(fù)，4周后甲減癥狀和甲狀腺功能得以顯著改善。

　　2．臨床試驗：

　　早在1992年，Sheverdin等[7]報道了246例甲亢患者于手術(shù)治療后行甲狀腺組織自體移植的隨訪結(jié)果。發(fā)現(xiàn)甲亢手術(shù)并行甲狀腺自體移植的患者術(shù)后6個月內(nèi)有3.2%的患者出現(xiàn)了輕度的甲減表現(xiàn)，而6.6%的未行甲狀腺自體移植的患者出現(xiàn)了甲減，兩組的甲減發(fā)生率存在統(tǒng)計學差異。認為甲狀腺組織的自體移植可能是防止甲亢手術(shù)治療后發(fā)生甲減的有效手段。

　　但是，隨后關(guān)于甲狀腺移植治療的研究報道較少，遠遠不如其他器官如腎臟、肝臟等研究的多，這或許與甲狀腺素的替代治療簡單，安全，有效，成本低廉等因素有關(guān)。另一項有價值的研究是2002年P(guān)ankaj等[8]對7例Graves病患者和8例多結(jié)節(jié)性甲狀腺腫患者采取甲狀腺次全切除術(shù)治療后，并將3～5 g甲狀腺組織移植到患者的胸鎖乳突肌。發(fā)現(xiàn)6例結(jié)節(jié)性甲狀腺腫患者經(jīng)移植治療，恢復(fù)甲狀腺功能，而7例Graves病患者中有4例恢復(fù)甲狀腺功能。但在移植后6個月內(nèi)，所有的多結(jié)節(jié)性甲狀腺腫患者的甲狀腺功能均能維持在正常水平，而僅有1例Graves病患者甲狀腺功能正常。

　　自體甲狀腺組織移植治療甲狀腺功能減退癥因不存在排斥反應(yīng)，效果明顯。但需要明確的是，移植多少甲狀腺組織才能使甲狀腺功能保持在正常功能，移植部位的選擇及移植后的長期效果如何，可能還需要更多樣本、更長期的跟蹤隨訪來評價。

　　二、甲狀腺干細胞移植

　　1．胚胎干細胞移植：

　　目前，人類干細胞的研究仍是細胞再生治療的熱點之一，甲狀腺胚胎干細胞研究也取得積極進展。Lin等[9]闡述了關(guān)于甲狀腺干細胞分化和增殖的分子機制，并成功地建立了從未分化的胚胎干細胞在體外誘導(dǎo)產(chǎn)生甲狀腺細胞的培養(yǎng)體系，并且鑒定了誘導(dǎo)的甲狀腺細胞的表型和特征。Jiang等[10]通過實驗首先將小鼠胚胎干細胞形成胚狀體，然后使其誘導(dǎo)分化，最終所產(chǎn)生的細胞能夠表達甲狀腺細胞特異性蛋白、甲狀腺轉(zhuǎn)錄因子1(TTF-1)和表型配對盒基因8抗原(PAX-8)，同時發(fā)現(xiàn)分化的細胞具有與成年人相似的甲狀腺超微結(jié)構(gòu)特征。進一步的研究表明[11]，表達PAX8的小鼠胚胎干細胞可被誘導(dǎo)分化成甲狀腺濾泡樣細胞，這些細胞能夠表達甲狀腺特異性基因鈉碘轉(zhuǎn)運體(NIS)、促甲狀腺素受體(TSHR)、甲狀腺球蛋白(TG)和甲狀腺過氧化物酶(TPO)。

　　最為值得關(guān)注的是胚胎干細胞的移植治療。Antonica等[12]在體外將小鼠胚胎干細胞分化為甲狀腺濾泡細胞，將細胞移植到甲減模型小鼠體內(nèi)后，這些濾泡細胞具有攝碘功能以及能夠合成和釋放甲狀腺激素，明顯改善了小鼠的甲減癥狀。首次證實了在體外小鼠胚胎干細胞可以被誘導(dǎo)分化為甲狀腺濾泡細胞，并且在移植體內(nèi)后具有一定的甲狀腺功能，為臨床甲狀腺干細胞移植奠定了前期基礎(chǔ)。

　　但是，關(guān)于胚胎干細胞的調(diào)控程序性細胞生長和分化的機制仍然不十分明了，仍需要進一步研究。另外，由于倫理學的因素，胚胎干細胞的臨床研究還有諸多限制，在一定程度上也很難付諸實施。

　　2．骨髓間充質(zhì)干細胞移植：

　　目前，使用成人骨髓間充質(zhì)干細胞向各種類型細胞的誘導(dǎo)分化研究成為干細胞研究的熱點之一。關(guān)于甲狀腺的間充質(zhì)干細胞研究不多，國內(nèi)有人[13]通過分離培養(yǎng)骨髓間充質(zhì)干細胞，應(yīng)用促甲狀腺素、胰島素等試劑進行誘導(dǎo)分化。于誘導(dǎo)培養(yǎng)第7天可見分化細胞中有甲狀腺細胞特有基因TSHR的表達；第9天檢測到分化細胞中甲狀腺細胞標記物TTF-1的表達。初步表明了骨髓間充質(zhì)干細胞可以在體外誘導(dǎo)分化為"甲狀腺細胞"。但是否具有攝碘功能，能否合成和釋放甲狀腺激素等正常的甲狀腺功能仍然需要進一步研究。到目前為止，仍未見到有關(guān)的臨床試驗報道。

　　另外，此類研究不多，仍需要更多的研究闡明骨髓間充質(zhì)干細胞向甲狀腺細胞分化的途徑以及誘導(dǎo)條件。盡管骨髓間充質(zhì)干細胞具有來源豐富、易于采集、無異體排斥反應(yīng)、無倫理學爭議等諸多優(yōu)點，但能否誘導(dǎo)分化為具有正常功能的甲狀腺細胞，并通過移植方法來治療甲狀腺功能減退癥仍需深入研究。

　　3．成體干細胞移植：

　　研究認為，在小鼠和人的甲狀腺存在成體干細胞，并且這些干細胞具有自我更新和損傷后再生的特性[14]。其實，早在1992年Dumont等[15]就提出假設(shè)，認為在人成體甲狀腺組織內(nèi)存在甲狀腺干細胞。2006年Thomas等[16]通過分析發(fā)現(xiàn)，甲狀腺腫的組織切片和培養(yǎng)的甲狀腺細胞，以及HTh74、HTC、C643、XTC133等甲狀腺癌細胞株，可表達干細胞標志物OCT4和早期的內(nèi)胚層標志物GATA-4、HNF4a和PAX8。隨后Lan等[17]成功地對人甲狀腺成體干細胞進行分離、培養(yǎng)及誘導(dǎo)分化，證明了在甲狀腺細胞中存在一定量的干細胞，在體外能夠分化成具有一定生物學功能的甲狀腺細胞。同樣，亦有證據(jù)表明[18]，使用表皮生長因子和堿性成纖維細胞生長因子進行甲狀腺細胞培養(yǎng)，獲得的甲狀腺干細胞具有CD34＋細胞的特征，具有自我復(fù)制能力。并且在分化條件下，生成甲狀腺濾泡細胞和產(chǎn)生甲狀腺激素。

　　近期，本課題組研究發(fā)現(xiàn)，17β-雌二醇可促進甲狀腺干細胞增殖，并可維持甲狀腺干細胞球的形成，提示雌激素誘導(dǎo)的甲狀腺干細胞過度增殖可能與女性甲狀腺腫瘤發(fā)病增高相關(guān)[19]。甲狀腺成體干細胞的研究為甲狀腺干細胞移植奠定了理論基礎(chǔ)。然而，今后的研究需要明確甲狀腺干細胞在分化進程中可能出現(xiàn)的變異及與甲狀腺腫瘤之間的關(guān)系等[20,21]。

　　三、甲狀腺干細胞移植面臨的問題

　　相對于甲狀腺組織和細胞移植，干細胞移植還面臨許多問題亟待解決。首先，要有適當?shù)呐咛ジ杉毎虺审w干細胞來源，并且能夠保證在體外擴增到足夠多的成熟甲狀腺細胞；其次，這些移植的細胞必須能夠運輸?shù)饣?、碘化甲狀腺球蛋白、合成甲狀腺球蛋白、在生理上能夠儲存和釋放甲狀腺激素；再者，移植使用的甲狀腺細胞的增殖能力能夠受到機體的調(diào)控，以避免在體內(nèi)過度增殖導(dǎo)致甲狀腺機能亢進癥，以及避免移植的甲狀腺細胞發(fā)生變異導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生；最后，如果患者存在自身免疫反應(yīng)，即使能夠進行成體干細胞移植，但也難以改變其自身免疫狀態(tài)，因此移植成功與否的一個關(guān)鍵環(huán)節(jié)是避免接受移植者的甲狀腺細胞再次受到免疫系統(tǒng)的破壞。

　　綜上所述，甲狀腺組織及細胞移植在動物實驗及臨床試驗中已經(jīng)取得明確效果，甲狀腺干細胞移植在動物實驗方面也取得了一定進展。盡管目前面臨一些問題，相信隨著研究的不斷深入，甲狀腺干細胞移植治療將會為時不遠。

　　碘-131 治療甲狀腺功能亢進癥

　　碘-131 治療甲亢已有 60 多年的歷史，現(xiàn)已是美國和西方國家治療成人甲亢的首選療法。我國由 1958 年開始用碘-131 治療甲亢至今已數(shù)十萬例，在用碘-131 治療難治性重度甲亢方面積累了較豐富的經(jīng)驗，但歐美國家的使用頻度明顯高于我國和亞洲國家。

　　現(xiàn)已明確：

　?、俅朔ò踩啽?，費用低廉，效益高，總有效率達 95%，臨床治愈率 85% 以上，復(fù)發(fā)率小于 1%。第 1 次碘-131 治療后 3～6 個月，部分病人如病情需要可做第 2 次碘-131 治療。

　?、诘?131 在體內(nèi)主要蓄積在甲狀腺內(nèi)，對甲狀腺以外的臟器，例如心臟、肝臟、血液系統(tǒng)等不造成急性輻射損傷，可以比較安全地用于治療患有這些臟器合并癥的重度甲亢病人。

　?、畚覈鴮＜覍δ挲g的適應(yīng)證比較慎重。在美國等北美國家對 20 歲以下的甲亢患者用 治療已經(jīng)屢有報告。英國對 10 歲以上甲亢兒童，特別是具有甲狀腺腫大和（或）對 ATD 治療依從性差者，也用碘-131 治療。

　　2004 年，中華醫(yī)學會核醫(yī)學分科學會制訂了我國碘-131 治療甲亢的適應(yīng)證、相對適應(yīng)證和禁忌證，本指南有某些補充和細化。

　　適應(yīng)證：①成人 Graves 甲亢伴甲狀腺腫大 Ⅱ 度以上；②ATD 治療失敗或過敏；③甲亢手術(shù)后復(fù)發(fā)；④甲亢性心臟病或甲亢伴其它病因的心臟??；⑤甲亢合并白細胞和（或）血小板減少或全血細胞減少；⑥老年甲亢；⑦甲亢并糖尿??；⑧毒性多結(jié)節(jié)性甲狀腺腫；⑨自主功能性甲狀腺結(jié)節(jié)合并甲亢。

　　相對適應(yīng)證：①青少年和兒童甲亢，用ATD治療失敗、拒絕手術(shù)或有手術(shù)禁忌證；②甲亢合并肝、腎等臟器功能損害；③浸潤性突眼。對輕度和穩(wěn)定期的中、重度浸潤性突眼可單用碘-131 治療甲亢，對進展期患者，可在碘-131 治療前后加用潑尼松。

　　禁忌證：妊娠和哺乳期婦女。

　　碘-131 治療甲亢后的主要并發(fā)癥是甲減。國外報告甲減的發(fā)生率每年增加 5％，5 年達到 30%，10 年達到 40% - 70%。國內(nèi)報告早期甲減發(fā)生率約 10％，晚期達 59.8％。

　　核醫(yī)學和內(nèi)分泌學專家都一致認為，甲減是碘-131 治療甲亢難以避免的結(jié)果，選擇碘-131 治療主要是要權(quán)衡甲亢與甲減后果的利弊關(guān)系。發(fā)生甲減后，可以用 L-T4 替代治療，可使病人的甲狀腺功能維持正常，病人可以正常生活、工作和學習，育齡期婦女可以妊娠和分娩。

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