慢性肝病抗病毒治療，別讓甲狀腺成絆腳石

　　慢性病毒性肝炎發(fā)病率高，干擾素 IFN-α（包括普通 IFN-α、聚乙二醇-IFN-α等）在慢性丙型或乙型肝炎中的作用都是舉足輕重的，尤其對(duì)慢性丙型肝炎的治愈率高達(dá) 70% , 而未經(jīng)抗病毒治療的部分患者 20～25 年后將可能發(fā)展為肝硬化或原發(fā)性肝癌。但是干擾素誘導(dǎo)性甲狀腺炎發(fā)生率高、臨床病情復(fù)雜、并且國(guó)內(nèi)相關(guān)研究較少，導(dǎo)致在臨床工作中，患者本人和臨床醫(yī)生對(duì)于 IFN-α 誘發(fā)甲狀腺疾病的顧慮太大，限制了 IFN-α 的應(yīng)用，嚴(yán)重阻礙了抗病毒治療的步伐，使得大量慢性肝炎尤其是慢性丙肝患者不能得到積極有效的抗病毒治療, 甚至使一些患者失去了治療的機(jī)會(huì)。

　　依據(jù)現(xiàn)有國(guó)內(nèi)外的相關(guān)臨床數(shù)據(jù)，把干擾素誘導(dǎo)甲狀腺炎（IIT）分為自身免疫性（autoimmune thyroid disease, AITD）和非自身免疫性。自身免疫性甲狀腺炎大體有三類，最常見自身免疫性甲狀腺功能減退（橋本氏甲狀腺炎 HT）(62%)，其次為無臨床癥狀的甲狀腺自身抗體陽(yáng)性 ( 16%)（甲狀腺功能正常的甲狀腺炎）和自身免疫性毒性彌漫性甲狀腺腫（Graves 病，GD）(11%) 。非自身免疫性甲狀腺炎表現(xiàn)為破壞性甲狀腺炎或甲狀腺自身抗體陰性的甲狀腺功能減退。

　　通?？梢酝ㄟ^檢測(cè)機(jī)體所表達(dá)的甲狀腺相關(guān)抗體的種類來區(qū)分具體是何種自身免疫性甲狀腺疾病。甲狀腺主要有 3 種自身抗體：促甲狀腺激素受體抗體（TRAb）、甲狀腺球蛋白抗體（TgAb）和甲狀腺過氧化物酶抗體（TPOAb）。

　　甲狀腺抗體的陽(yáng)性率在普通人群中很高，TgAb 和 TPOAb 是自身免疫性甲狀腺炎的重要診斷指標(biāo)，尤其是 TPOAb 的升高，現(xiàn)有的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)表明，治療前甲狀腺自身抗體陽(yáng)性的個(gè)體中，治療期間自身抗體水平增加，而治療前抗體陰性的患者甲狀腺自身抗體的發(fā)生率約為 5%~10%。

　　因此在治療前，通過測(cè)定 TgAb 和 TPOAb 不但可間接了解甲狀腺的自身免疫病變的性質(zhì)和程度，而且可預(yù)測(cè)治療期間甲狀腺疾病的發(fā)生發(fā)展。目前認(rèn)為，TRAb 是甲狀腺疾病的最重要標(biāo)志物。TRAb、TgAb 和 TPOAb 陽(yáng)性均提示為 AITD，TRAb 陽(yáng)性則提示為 Graves ?。ǘ拘詮浡约谞钕倌[）。

　　目前，在干擾素治療過程中，考慮到節(jié)約患者治療費(fèi)用，一般都只定期監(jiān)測(cè)甲狀腺功能，如發(fā)現(xiàn)疑似甲亢或甲減，應(yīng)進(jìn)一步完善甲狀腺相關(guān)抗體的檢測(cè)及甲狀腺超聲的檢查，依據(jù)所有檢查結(jié)果對(duì)甲狀腺疾病進(jìn)一步確診。

　　甲狀腺功能亢進(jìn)：IFN-α 治療后的甲亢多為一過性的甲狀腺炎，之后出現(xiàn)甲減，因此在臨床表現(xiàn)甲亢的患者, 應(yīng)注意鑒別甲狀腺炎與 Graves 病。必要時(shí)可以進(jìn)行吸碘率檢測(cè)確定甲狀腺功能。

　　如患者甲狀腺抗體均為陰性，或者即使 TgAb 和 TPOAb 中小幅度的增高，但是沒有臨床意義，屬于破壞性性的甲狀腺炎，病程與亞急性甲狀腺炎相似，但是患者無頸痛，血沉，血常規(guī)正常。治療上只給予非選擇性的 β 受體阻滯劑即可，不需要非甾體抗炎藥或者糖皮質(zhì)激素治療，同時(shí)可不必中斷干擾素的治療。

　　甲亢患者如果干擾素治療前 TRAb 陰性，且治療過程中 TRAb 抗體陰性者，單純 TgAb 和 TPOAb 高并沒有重要的臨床指導(dǎo)意義，可以隨訪或使用抗甲狀腺藥物治療的同時(shí)繼續(xù) IFN 治療，并密切觀察甲狀腺功能的變化和患者癥狀。一般甲亢會(huì)維持 1~3 月，然后會(huì)持續(xù)甲減或者一過性甲減，現(xiàn)有的觀點(diǎn)也不加用抗甲亢藥物，只是給予 β 受體阻滯劑對(duì)癥治療。

　　Graves 甲亢這一類情況比較復(fù)雜，結(jié)合臨床，現(xiàn)在許多的觀點(diǎn)對(duì)干擾素治療前 TRAb 陽(yáng)性的甲亢者不建議開始 IFN-α 治療。因?yàn)榭赡苷T發(fā)或加重 Graves 病，導(dǎo)致嚴(yán)重代謝紊亂，加重患者的肝功能異常。

　　必要時(shí)可直接 碘 131 治療，可快速控制甲亢，讓患者盡早開始干擾素治療。如在治療過程中出現(xiàn) Graves 甲亢，我們的經(jīng)驗(yàn)，如果已經(jīng)接近干擾素治療療程終點(diǎn)，在綜合評(píng)估肝功和血常規(guī)的同時(shí)（因?yàn)榭辜谞钕偎幬锖透蓴_素都有抑制白細(xì)胞的副作用），密切觀察甲狀腺功能的變化和患者癥狀，可以嘗試?yán)^續(xù)干擾素治療，同時(shí)加用抗甲亢藥物，如果肝功能或者血常規(guī)不能耐受，則停用干擾素，積極對(duì)癥治療，但是為了給患者創(chuàng)造再次干擾素抗病毒治療的機(jī)會(huì)，建議患者行碘 131 治療甲亢，待病情控制后，可再次啟動(dòng)干擾素抗病毒治療。

　　甲狀腺機(jī)能減退：IFN-α 誘發(fā)甲狀腺疾病中, 甲減的發(fā)病率比甲亢高 1 倍， IFN-α 引起的甲減一般均是可逆的, 輕者僅為血清激素水平異常，重者有明顯的甲減臨床表現(xiàn)。甲減可以采用 L-甲狀腺素替代療法的同時(shí)繼續(xù)應(yīng)用干擾素治療，以期達(dá)到肝炎治愈的目的。治療前甲減并不是 IFN-α 治療的禁忌證，且發(fā)生甲亢的可能性低，即使原有功能減退加重，經(jīng)替代治療后對(duì)機(jī)體的影響很小。

　　這樣看來，其實(shí)在干擾素誘導(dǎo)甲狀腺炎中，只有很少的一部分患者需要停用干擾素，暫時(shí)控制甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)，因此，這就要求我們內(nèi)分泌科醫(yī)生對(duì)此類疾病的病程要胸有成竹，在關(guān)鍵時(shí)刻給予患者最最恰當(dāng)?shù)闹笇?dǎo)， 可以準(zhǔn)確判斷甲狀腺功能和合理地制定治療策略，最大程度地為患者創(chuàng)造 IFN 治療條件，同時(shí)保證其安全性和內(nèi)分泌代謝功能的正常。

　　妊娠期抗甲狀腺藥物的副作用

　　妊娠期抗甲狀腺藥物（ATDs）的副作用、尤其是引發(fā)后代先天缺陷的風(fēng)險(xiǎn)引人關(guān)注。近年來丹麥學(xué)者Andersen SL和Laurberg P等圍繞此專題，開展了一系列研究。

　　2014年，他們發(fā)表在歐洲內(nèi)分泌雜志（Eur J ENdocrinol）和甲狀腺雜志（Thyroid）上的研究顯示：ATDs相關(guān)的先天缺陷發(fā)生于2-3%的有妊娠初期ATDs暴露史的新生兒；發(fā)生的先天缺陷中，甲巰咪唑（MMI）和MMI前體藥物卡比馬唑（CMZ）相關(guān)所占比例較大，且程度較為嚴(yán)重。MMI/CMZ應(yīng)用導(dǎo)致后代先天缺陷的危險(xiǎn)時(shí)期在孕6-10周；如果婦女在孕6周前停服MMI和CMZ，后代發(fā)生先天缺陷的風(fēng)險(xiǎn)可降至最低程度。同時(shí)，來自丹麥全國(guó)登記調(diào)查也發(fā)現(xiàn)，妊娠初期丙硫氧嘧啶（PTU）治療也可引起后代發(fā)育缺陷，盡管明顯輕于MMI/CMZ暴露所致畸形，但是多數(shù)仍需接受手術(shù)治療。

　　他們還注意到，149名甲亢孕婦在早孕期間常規(guī)從口服MMI/CMZ轉(zhuǎn)換為PTU治療，但其中仍有13名兒童（8.7%）發(fā)生了先天缺陷，顯示這種藥物更換未能完全預(yù)防先天缺陷的發(fā)生。因此，他們提出：如婦女能在孕5周末之前終止ATD治療（而非僅僅更換藥物種類），才可能幾乎完全消除其后代出現(xiàn)ATDs相關(guān)先天缺陷的風(fēng)險(xiǎn)。

　　2016年初，該研究團(tuán)隊(duì)又在 J Clin Endocrinol Metab 發(fā)表了丹麥大樣本調(diào)查結(jié)果。研究納入了1973–2008年間在丹麥經(jīng)過注冊(cè)的新生兒母親（n = 2 299 952），找出她們中在1995-2010年間應(yīng)用過ATDs者。結(jié)局事件為發(fā)生粒細(xì)胞減少癥、肝功能衰竭和/或后代先天缺陷。為了評(píng)估妊娠期間ATDs副作用的發(fā)生率，1996-2008年間所有新生兒母親（n = 830 680）均被納入亞組分析。

　　調(diào)查結(jié)果顯示：在被調(diào)查的人群中，28 998 人接受了ATDs治療（2115例妊娠），其中45例（1例妊娠）發(fā)生粒細(xì)胞減少癥，10例發(fā)生肝功能衰竭（1例妊娠）。這相當(dāng)于每10年中，每5百萬人中就有41人發(fā)生粒細(xì)胞缺乏癥和11人發(fā)生肝功能衰竭 [粒細(xì)胞減少癥：ATDs應(yīng)用者中占0.16%（MMI: 0.11%，PTU: 0.27%， P = 0.02）；肝功能衰竭：ATDs應(yīng)用者中占0.03%（MMI: 0.03%，PTU: 0.05%，P = 0.4）]。

　　大部分患者（83%）ATDs治療的副作用發(fā)生于治療后的前3個(gè)月內(nèi)。有25%的患者發(fā)生于ATDs治療復(fù)發(fā)甲狀腺功能亢進(jìn)癥期間。妊娠期應(yīng)用ATDs可能使3.4%的新生兒發(fā)生先天缺陷（每10年、每5百萬人中有44人發(fā)生先天缺陷）。妊娠期間ATD治療導(dǎo)致的先天缺陷發(fā)生率要比此期間內(nèi)粒細(xì)胞減少癥和肝功能衰竭的發(fā)生率高75倍。

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