甲狀腺手術(shù)中的神經(jīng)電生理監(jiān)測

　　喉返神經(jīng)損傷是甲狀腺手術(shù)最嚴重的并發(fā)癥之一，單側(cè)喉返神經(jīng)損傷引起的聲音嘶啞及雙側(cè)喉返神經(jīng)損傷引起的呼吸不暢甚至窒息等都會給病人生活造成極大的影響。

　　據(jù)統(tǒng)計，甲狀腺手術(shù)喉返神經(jīng)的損傷率為0.3%~18.9%，喉返神經(jīng)的保護問題一直都是甲狀腺外科醫(yī)生關(guān)注的熱點。術(shù)中神經(jīng)監(jiān)測（intraoperative neuromonitoring，IONM）技術(shù)將功能學與解剖學緊密結(jié)合，具有術(shù)中導航，快速識別喉返神經(jīng)走行；預測變異，保護喉返神經(jīng)功能完整；闡明機制，降低喉返神經(jīng)損傷發(fā)生率；操作簡便等特點，是對復雜手術(shù)的有效輔助工具。

　　為幫助臨床外科醫(yī)師深入了解、規(guī)范化開展并合理應用術(shù)中神經(jīng)監(jiān)測技術(shù)，中國醫(yī)師協(xié)會外科醫(yī)師分會甲狀腺外科醫(yī)師委員會特制定本指南。

　　甲狀腺髓樣癌管理指南

　　2007 年美國甲狀腺協(xié)會（ATA）聚集一批臨床工作和基礎(chǔ)研究的專家，評價已發(fā)表的文章和推薦針對甲狀腺髓樣癌（MTC）基于證據(jù)的指南和診斷管理。指南于 2009 年出版。當前文件是第一次修訂，并希望它將協(xié)助臨床醫(yī)生專業(yè)管理 MTC 患者。指南的目的并非是來取代醫(yī)生個人的臨床決策或病人及家屬的意愿。

　　概念及背景介紹

　　1. 簡介

　　100 多年前 Jacquet 提出淀粉樣甲狀腺腫瘤，然而，直到 1959 年，Hazard 和他的同事們提供了一個甲狀腺髓樣癌（MTC）確定的組織學描述并為其命名。

　　Williams 發(fā)現(xiàn) MTC 起源于神經(jīng)嵴派生甲狀腺濾泡旁 C 細胞。Tashjian 和他的同事們發(fā)現(xiàn) C 細胞分泌多肽降鈣素（Ctn），隨后他們和其他人一起證實，靜脈注射鈣、胃泌素或兩者一起時是強有力的促 Ctn 分泌素。

　　隨后發(fā)現(xiàn) MTC 代表一類獨特的甲狀腺癌，認識到該腫瘤無論是散發(fā)或是遺傳形式，均作為多發(fā)性內(nèi)分泌瘤綜合癥 2 型（MEN）、MEN2A、 MEN2B、相關(guān)綜合征及家族性 MTC（FMTC）的組成部分。

　　2. MTC 散發(fā)和遺傳病因

　　Takahashi 和他的同事在 1985 年發(fā)現(xiàn)致癌基因 RET（重新轉(zhuǎn)染）。在不到十年之后這個觀察發(fā)現(xiàn)幾乎所有 MEN2A、MEN2B、FMTC 患者存在 RET 遺傳突變和大約 50% 的散發(fā) MTC 存在體細胞 RET 突變。研究人員最近發(fā)現(xiàn) 18%~80% 缺乏體細胞 RET 突變的散發(fā) MTC 存在體細胞 HRAS、KRAS 或少有的 NRAS 突變。隨后散發(fā) MTC 外顯子測序研究發(fā)現(xiàn)沒有額外的共同突變基因散發(fā) MTC 的體細胞 RET 密碼子 M918T 突變似乎預示著一個侵襲性的臨床進展和不良預后。

　　這引出一個問題：RET 是否是散發(fā) MTC 腫瘤形成的獨立引發(fā)因素，或是被激活后促進腫瘤生長，與其他基因在 MTC 發(fā)病中扮演一個重要角色。另一種解釋這些發(fā)現(xiàn)是 M918T 突變的腫瘤有很快的增長率，腫瘤過大時更易被診斷。另外，一個重要的技術(shù)方面的研究顯示突變的敏感性要求僅為 30%。此外，M918T 突變在低流行率的微小瘤中可能代表一個不同的實體，如原位癌；而恰恰不是由 RET 引發(fā)。

　　第七屆國際研討會上針對 MEN，一群有經(jīng)驗的臨床醫(yī)生和基礎(chǔ)研究科學家開發(fā)了第一個遺傳性 MTC 患者的管理指南。隨后，發(fā)現(xiàn)其他的致癌 RET 基因突變及其相關(guān)的表型，很明顯最初的指導方針需要修改。最近，北美神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤學會、美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡、美國甲狀腺協(xié)會（ATA）分別發(fā)布指導方針管理散發(fā) MTC 和遺傳 MTC 患者。

　　四個指南均描述與特定 RET 突變遺傳相關(guān)的 MTC 疾病表型和基于特定的 RET 突變而推薦早期甲狀腺切除術(shù)的時機。三個團體均使用美國癌癥聯(lián)合委員會（AJCC）指定 TNM 分期，或稱為 I、II、III 三級，或用「高」、「較高」、「最高」來描述 MTC 的分級進展。其侵襲性是基于 MTC 發(fā)展在早期的，常與轉(zhuǎn)移性疾病相關(guān)。原 ATA 指南使用 A、B、C 和 D 來分級定義 RET 基因突變與 MTC 侵襲性遞增的關(guān)系（從 A 到 D）。

　　關(guān)于 ATA 的風險分級混亂。因此，工作組建議類別 D 改到一個新的類別最高風險（HST）；類別 C 改到一個新的類別高風險（H）；A 和 B 類組合成一個新的類別中度風險（MOD）。

　　ATA-HST 類別包括 MEN2B 患者和 RET 密碼子 M918T 突變患者；ATA-H 類別包括患者 RET 密碼子 C634 突變和 RET 密碼子 A883F 突變患者；ATA-MOD 類別包括 RET 密碼子除了 M918T、C634、A883F 以外突變患者。

　　當前的 ATA 遺傳性 MTC 應該改變其危險類別。類別 D 改到一個新的類別「最高風險」（HST）；類別 C 改到一個新的類別「高風險」（H）；A 和 B 類組合成一個新的類別「中度風險」（MOD）。ATA-HST 類別包括 MEN2B 患者和 RET 密碼子 M918T 突變患者；ATA-H 類別包括患者 RET 密碼子 C634 突變和 RET 密碼子 A883F 突變患者；ATA-MOD 類別包括 RET 密碼子除了 M918T、C634、A883F 以外突變患者。C 級推薦。

　　應該有兩個 MEN2 綜合癥：MEN2A 和 MEN2B。MEN2A 占 MEN2 的 95%，有四個變異型：經(jīng)典 MEN2A（由一致的 MTC 和 PHEO 的那么頻繁發(fā)生，或 HPTH，或者兩者兼而有之）；有 CLA 的 MEN2A；有 HD 的 MEN2A；FMTC（家庭或個人存在 RET 的 MTC，但并非 PHEOs 或 HPTH）。C 級推薦。

　　MEN2A 初始測試的推薦方法是單一或多層分析發(fā)現(xiàn) RET 突變的外顯子 10（密碼子 609、611、618 和 620），外顯子 11（密碼子 630 和 634），外顯子 8、13、14、15 和 16。B 級推薦。

　　基因測序整個編碼區(qū)都保留的情況下，沒有發(fā)現(xiàn) RET 基因突變或 MEN2 表現(xiàn)型與預期基因型之間有差異。B 級推薦。

　　患者存在 MEN2B 的表現(xiàn)型時應做 RET 密碼子 M918T 突變（外顯子 16）檢測，如果結(jié)果陰性，應再做 RET 密碼子 A883F 突變（外顯子 15）檢測。如果確定整個 RET 編碼區(qū)沒有這兩個外顯子突變，則應該全程基因測序。B 級推薦。

　　散發(fā) MTC 患者應該行基因測試去檢測 RET 突變基因。如果發(fā)現(xiàn) RET 突變患者應該行基因檢測。B 級推薦。

　　遺傳咨詢和基因檢測對于 RET 基因突變應該提供給以下人群：1. 患者的一級親屬證實遺傳性 MTC；2. 父母的嬰幼兒存在 MEN2B 的經(jīng)典表型；3. CLA 患者4. 嬰兒或幼兒 HD 患者的 RET 外顯子 10 遺傳突變，成人 MEN2A 和外顯子 10 突變，并有臨床癥狀支持 HD。B 級推薦。

　　除了學術(shù)原因或醫(yī)生偏好，這并不是標準常規(guī)的做法：分析腫瘤患者體細胞 HRAS、KRAS、NRAS 或 RET M918T 突變。C 級推薦。

　　在非常罕見滿足臨床標準 MEN2A 或 2B 的家族中，盡管基因測序整個 RET 編碼區(qū)均無陽性結(jié)果，其親屬仍存在風險，應使用常規(guī)手段定期篩查 MTC、PHEO、HPTH。初步評估后，應該間隔 1-3 年再次篩查。C 級推薦。

　　針對遺傳性 MTC，有責任提醒病人或代理決策者關(guān)于遺傳 RET 基因突變可能對家庭成員的風險，并保證標準化看待及應對。這個警告理論上來說應制作一套完整的遺傳咨詢，滿足包括要求病人參與檢測高危親屬的方案。

　　「有責任警告」的討論應該是知情同意過程中的一部分，有充分表達疾病的嚴重性和預防、治療有效性。當病人拒絕通知親屬（或法定親屬）其風險時，醫(yī)生應該考慮他是否有這個道德責任或義務提醒家人處于危險之中。他應該咨詢培訓臨床倫理學家在他的醫(yī)學中心或其他醫(yī)療機構(gòu)或美國甲狀腺學會倫理委員會聯(lián)系。A 級推薦。

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