甲狀腺癌規(guī)范化診治理念更新及其意義

　　近年來我國甲狀腺癌發(fā)病率呈現(xiàn)增高的趨勢，眾多臨床工作者都在積極探索診斷和治療方法的創(chuàng)新，尋求更符合國情的診治體系。2009年美國甲狀腺學(xué)會（ATA）指南及2012年《中國甲狀腺結(jié)節(jié)和分化型甲狀腺癌指南》的出臺，使我國甲狀腺癌的診治逐漸規(guī)范，診治理念也隨之發(fā)生變化。2014年ATA年會及將于2015年初發(fā)布的新版ATA指南，將甲狀腺癌診斷方法由單純使用超聲發(fā)展為影像定位-細(xì)胞病理-分子靶標(biāo)多層次早期診斷體系。

　　治療理念也由模糊的手術(shù)指證升級為更加依賴精確的疾病分期和風(fēng)險分層，使甲狀腺手術(shù)、淋巴結(jié)清掃方式更加有章可循。更多的學(xué)者不僅關(guān)注于提高甲狀腺癌病人存活率，減少腫瘤殘留或者復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移等伴隨癥狀發(fā)病風(fēng)險，而且更加關(guān)心低風(fēng)險甲狀腺癌病人盡量保留腺體功能，避免不必要的治療。

　　目前，甲狀腺癌的發(fā)病率顯著增高。其中，分化型甲狀腺癌主要包括乳頭狀癌和濾泡癌，構(gòu)成比＞90%。甲狀腺癌發(fā)病率迅速增長主要?dú)w因于甲狀腺乳頭狀癌發(fā)病率的迅速增加，尤其是癌灶直徑＜1cm的甲狀腺微小乳頭狀癌構(gòu)成比迅速增加。甲狀腺癌發(fā)病風(fēng)險因素包括年齡、性別、放射線暴露史、家族史等。然而這種甲狀腺癌疾病譜的變化，可能更多緣于頸部超聲篩査的普及，使得甲狀腺癌病人得以早期診斷和治療。近年來，甲狀腺癌診治理念有很多更新。特別是2014年美國甲狀腺學(xué)會（ATA）年會及將于2015年初發(fā)布的新版ATA指南（以下簡稱新版指南），尤其值得關(guān)注。

　　1.甲狀腺癌影像定位-細(xì)胞病理-分子靶標(biāo)多層次早期診斷體系

　　1.1超聲檢査在甲狀腺癌診斷體系中不可或缺

　　以往有經(jīng)驗(yàn)的超聲醫(yī)生鑒別甲狀腺結(jié)節(jié)良惡性的準(zhǔn)確率高達(dá)85%。典型的超聲特征包括：顯著低回聲、微小鈣化、邊緣不規(guī)則、縱徑＞橫徑、血供豐富、可疑淋巴結(jié)。但是目前所面臨的問題是甲狀腺結(jié)節(jié)影像學(xué)表現(xiàn)的多樣化。

　　對于多種鈣化形式，即結(jié)節(jié)內(nèi)同時存在粗大鈣化和微小鈣化，與僅存在微小鈣化超聲特征結(jié)節(jié)惡性風(fēng)險沒有差異。結(jié)節(jié)內(nèi)僅存在粗大鈣化特征時不足以診斷甲狀腺乳頭狀癌；超聲成像表現(xiàn)為微囊區(qū)域內(nèi)膠質(zhì)晶體明亮反光，引起后方回聲增強(qiáng)時，極易與微鈣化混淆導(dǎo)致誤診。

　　但是，當(dāng)囊實(shí)混合性結(jié)節(jié)實(shí)性成分偏于囊壁一側(cè)并且合并微鈣化特征時，提示惡性風(fēng)險倍增，存在細(xì)針穿刺細(xì)胞學(xué)檢査（FNA）指征；結(jié)節(jié)內(nèi)血供豐富不能作為診斷甲狀腺乳頭狀癌的獨(dú)立風(fēng)險因素。即使甲狀腺濾泡癌中也僅有10%～22%超聲表現(xiàn)為結(jié)節(jié)內(nèi)血供豐富；甲狀腺濾泡癌超聲表現(xiàn)也有別與甲狀腺乳頭狀癌，多為等回聲或者高回聲，鈣化少見，形態(tài)更加飽滿（橫徑＞縱徑），同時結(jié)節(jié)邊界相對規(guī)則；高達(dá)55%的良性結(jié)節(jié)與周圍甲狀腺實(shí)質(zhì)相比也會呈現(xiàn)低回聲，使得低回聲結(jié)節(jié)惡性風(fēng)險診斷缺乏特異性。

　　近年來，各種超聲新技術(shù)如超聲彈性成像、三維超聲成像、“螢火蟲”成像及超聲造影等應(yīng)運(yùn)而生，但是單純依靠影像學(xué)檢査仍無法達(dá)到精準(zhǔn)診斷目的。因此，細(xì)胞病理學(xué)輔助診斷即FNA技術(shù)日益受到關(guān)注。

　　1.2FNA是評估甲狀腺結(jié)節(jié)最準(zhǔn)確、最經(jīng)濟(jì)有效的方法

　　根據(jù)目前ATA指南，對甲狀腺結(jié)節(jié)的處理意見以FNA檢査結(jié)果為依據(jù)，是術(shù)前評估甲狀腺結(jié)節(jié)良惡性敏感性和特異性最高的方法。但是，此項(xiàng)技術(shù)受傳統(tǒng)理念的影響及醫(yī)院技術(shù)條件的限制，在國內(nèi)并未得到廣泛開展，已開展的單位僅占21%。

　　我科自2012年逐步開展甲狀腺結(jié)節(jié)FNA診斷技術(shù)，至2014年10月，對7000例甲狀腺結(jié)節(jié)病人7382個甲狀腺結(jié)節(jié)行FNA檢査，并遵循2007年美國國家癌癥研究所推出的甲狀腺細(xì)胞病理學(xué)報(bào)告共識——Bethesda系統(tǒng)，分為6種不同惡性風(fēng)險類別診斷。其中，標(biāo)本無法診斷或不滿意者的結(jié)節(jié)165個（2.2%），良性結(jié)節(jié)3202個（43.4%），意義不明的細(xì)胞非典型性病變或?yàn)V泡性病變的結(jié)節(jié)621個（8.4%），無濾泡性腫瘤或可疑濾泡性腫瘤，可疑惡性腫瘤的結(jié)節(jié)734個（9.9%），惡性腫瘤的結(jié)節(jié)2660個（36%）。臨床總結(jié)發(fā)現(xiàn)，對于超聲可疑的結(jié)節(jié)行FNA檢査，約43.4%的結(jié)節(jié)為良性，極大避免了診斷性的過度治療。

　　2012年《中國甲狀腺結(jié)節(jié)和分化型甲狀腺癌指南》同時推薦FNA樣本洗脫液Tg檢測技術(shù)，多家單位已應(yīng)用于臨床，主要針對診斷不清的頸部腫物以及可疑腫大淋巴結(jié)組織來源的診斷，均有明顯的指導(dǎo)意義，診斷敏感性、特異性均較高。

　　值得關(guān)注的是，新版指南對于FNA指征有所更新細(xì)化。指出：

　　超聲檢査對于原發(fā)灶直徑＜1cm，超聲檢査不合并高風(fēng)險超聲特征和頸部轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)時，推薦隨訪至＞1cm后再行FNA檢査；

　　如果超聲檢査考慮頸部轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)來源于甲狀腺癌，推薦對頸部可疑淋巴結(jié)行FNA檢査及洗脫液Tg檢測。

　　甲狀腺濾泡癌直徑＜2cm時很少發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，提示高回聲結(jié)節(jié)直徑至少＞2cm才考慮行FNA進(jìn)一步檢査。

　　但是國內(nèi)存在復(fù)雜的就診情況，很多體檢發(fā)現(xiàn)的甲狀腺微小結(jié)節(jié)病人極度擔(dān)憂，因恐癌等精神負(fù)擔(dān)迫切要求醫(yī)療機(jī)構(gòu)立刻作出明確診斷，而進(jìn)一步選擇進(jìn)行FNA檢査。尤其部分甲狀腺微小癌合并高侵襲性生物行為及早期淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，這類病人如何精確篩選，指導(dǎo)手術(shù)方案，是更多醫(yī)療工作者、科研機(jī)構(gòu)迫切希望通過循證醫(yī)學(xué)研究解決的社會問題。

　　1.3分子診斷助力甲狀腺癌全新診治理念

　　分子診斷已經(jīng)滲透到臨床的各個領(lǐng)域，如乳腺癌、肺癌、淋巴瘤、胃腸癌等，不僅引領(lǐng)臨床診斷、預(yù)后評估進(jìn)人基因分析時代，而且充分體現(xiàn)診治個體化、指導(dǎo)靶向治療。對于甲狀腺癌，分子診斷的優(yōu)勢尤其體現(xiàn)在對FNA診斷不明確的甲狀腺結(jié)節(jié)術(shù)前進(jìn)一步評估惡性風(fēng)險提供了可能。新版指南提出聯(lián)合檢測基因突變和重組（BRAF，RAS，RET/PTC，PAX8/PPARy）可進(jìn)一步提高診斷敏感性。

　　對FNA診斷意義不明的細(xì)胞非典型性病變或?yàn)V泡性病變病人，診斷敏感性提高到63%～80%；

　　對FNA診斷濾泡性腫瘤或可疑濾泡性腫瘤病人，18%～39%的標(biāo)本至少存在一個分子靶標(biāo)陽性結(jié)果，提示惡性風(fēng)險87%；

　　對FNA診斷可疑惡性病人其甲狀腺癌診斷陽性預(yù)計(jì)值＞95%，而當(dāng)聯(lián)合檢測表現(xiàn)為全陰性時，僅28%的病人為甲狀腺癌。

　　新版指南同時提出TERT啟動子突變更加有效評估甲狀腺癌不良預(yù)后，并且TERT啟動子突變可作為分化型甲狀腺癌無瘤生存（OR4.68；95%CI1.54-14.27）和死亡風(fēng)險（HR10.35；95%CI2.01-53.24）的獨(dú)立風(fēng)險因素。尤其，當(dāng)TERT啟動子突變與BRAF突變共存時，與甲狀腺癌高侵襲性及復(fù)發(fā)風(fēng)險呈現(xiàn)更加明顯的相關(guān)性。

　　值得注意的是，行FNA檢査時，在穿刺過程中增加樣本細(xì)胞量確認(rèn)環(huán)節(jié)十分重要，不僅提高細(xì)胞病理學(xué)診斷率，同時確保FNA診斷不清時足以提取基因進(jìn)行分子標(biāo)記物檢測，必要時可選擇行粗針穿刺聯(lián)合分子診斷進(jìn)一步提高診斷率。

　　2.分化型甲狀腺癌手術(shù)治療新理念

　　分化型甲狀腺癌中乳頭狀癌約占85%，另外12%具有濾泡組織學(xué)特征，包括經(jīng)典甲狀腺濾泡癌和嗜酸細(xì)胞腫瘤，低分化甲狀腺癌＜3%。分化型甲狀腺癌治療基本目標(biāo)是提高總體存活率和無病存活率，減少腫瘤殘留或者復(fù)發(fā)以及轉(zhuǎn)移等伴隨癥狀發(fā)病風(fēng)險，并且精確進(jìn)行疾病分期及危險分層，指導(dǎo)規(guī)范化隨訪同時避免不必要的治療。

　　2.1分化型甲狀腺癌治療具體目標(biāo)

　　新版指南中分化型甲狀腺癌治療具體目標(biāo)是：

　　完整切除甲狀腺癌原發(fā)灶，以及侵襲到甲狀腺被膜外的腫瘤組織和臨床診斷的轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)。手術(shù)切除完整性是甲狀腺癌規(guī)范化治療體系的前提，殘存的轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)是甲狀腺癌殘留和復(fù)發(fā)的最常見原因。

　　規(guī)范的手術(shù)是影響預(yù)后最重要的因素，盡量減少甲狀腺癌進(jìn)一步復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移擴(kuò)散的風(fēng)險。盡管對于部分病人，核素治療、TSH抑制治療和其他治療也可能改善預(yù)后，但和手術(shù)對預(yù)后效果的影響相比只發(fā)揮輔助作用。

　　為了使術(shù)后核素治療更加有效，消融殘留或轉(zhuǎn)移性病灶，初次手術(shù)行甲狀腺全切除很關(guān)鍵。

　　精確的疾病分期和危險分層可以指導(dǎo)預(yù)后評估、隨訪計(jì)劃和后續(xù)治療，同樣是甲狀腺癌規(guī)范化治療體系的基準(zhǔn)。

　　2.2分化型甲狀腺癌手術(shù)方案

　　國內(nèi)指南規(guī)范了分化型甲狀腺癌原發(fā)腫瘤手術(shù)治療方式，僅有全或近全甲狀腺切除術(shù)和甲狀腺腺葉加峽部切除術(shù)兩種，術(shù)式的選擇需根據(jù)其復(fù)發(fā)危險度和病人意愿綜合考慮。因此，在臨床過程中，手術(shù)方式隨意性仍很大。

　　新版指南對于術(shù)式的選擇有了更明確的解釋和界定，體現(xiàn)了更理性的治療理念。

　　對于甲狀腺癌直徑＞4cm，合并腺外浸潤（cT4期），或明顯轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)（cN1期），或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移（cM1期）者，初始手術(shù)方案應(yīng)包括甲狀腺全切或近全切除術(shù)以及清除相應(yīng)的癌腫侵犯組織和轉(zhuǎn)移灶。

　　對于甲狀腺癌直徑1～4cm，不合并腺外浸潤，并且術(shù)前檢査不合并淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（cN0期）病人，初始手術(shù)方案可行雙側(cè)切除（即甲狀腺全或近全切除術(shù)）或單側(cè)切除（腺葉切除術(shù)）。甲狀腺腺葉切除術(shù)對于低風(fēng)險的乳頭狀癌和濾泡癌初始治療是足夠的。

　　對于甲狀腺微小癌（直徑＜1cm）不合并腺外浸潤，并且術(shù)前檢査不合并淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（cN0期）病人，初始手術(shù)方案應(yīng)選擇甲狀腺腺葉切除術(shù)。

　　在反復(fù)行FNA及聯(lián)合分子標(biāo)記物檢査均無法診斷，病人又存在甲狀腺癌高危因素及惡性高風(fēng)險超聲特征等影像學(xué)表現(xiàn)時，才考慮手術(shù)行腺葉切除術(shù)而不是腫物剜除術(shù)協(xié)助診斷，而對側(cè)腺體合并甲狀腺結(jié)節(jié)時可以行雙側(cè)甲狀腺全切除，但當(dāng)對側(cè)腺體結(jié)節(jié)并不考慮惡性時并不推薦行雙側(cè)甲狀腺全切除。

　　2.3分化型甲狀腺癌淋巴結(jié)清掃術(shù)

　　原有的指南均建議在有效保護(hù)甲狀旁腺和喉返神經(jīng)的情況下，對甲狀腺乳頭狀癌病人行病灶同側(cè)的中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)（Ⅵ區(qū)）清掃術(shù)。對于臨床診斷有明確頸側(cè)區(qū)（主要是Ⅱ～Ⅴ區(qū)，少數(shù)Ⅰ、Ⅶ區(qū)）淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的病人，建議行側(cè)頸區(qū)淋巴結(jié)清掃術(shù)。對于部分明確中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移比例高的病人，可考慮擇區(qū)行側(cè)頸區(qū)淋巴結(jié)清掃術(shù)。

　　新版指南進(jìn)一步明確定義治療性與預(yù)防性頸淋巴結(jié)清掃指征如下：

　　術(shù)前超聲發(fā)現(xiàn)＞8～10mm的可疑淋巴結(jié)，F(xiàn)NA結(jié)果會影響手術(shù)方案時，應(yīng)行可疑淋巴結(jié)FNA檢査及洗脫液Tg檢査。術(shù)前檢査提示中央組淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移需行中央組淋巴結(jié)清掃的病人。

　　對于術(shù)前檢査提示中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)無轉(zhuǎn)移（cN0期），但是甲狀腺癌原發(fā)灶T3或T4期，或者術(shù)前檢査提示側(cè)頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（cN1b），或者中央組淋巴結(jié)性質(zhì)會影響后續(xù)治療的病人，建議行單側(cè)或者雙側(cè)預(yù)防性中央組淋巴結(jié)清掃。

　　對于T1或T2期甲狀腺癌，無侵犯，不合并淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（cN0期），尤其是甲狀腺濾泡癌，行甲狀腺全切除術(shù)即可，無需行預(yù)防性中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃術(shù)。

　　推薦行治療性側(cè)頸淋巴結(jié)清掃術(shù)前，行FNA檢査取得淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽性診斷。

　　2.4術(shù)中喉返（上）神經(jīng)和甲狀旁腺保護(hù)

　　喉返神經(jīng)和甲狀旁腺的保護(hù)一直是甲狀腺術(shù)中最關(guān)注的2個焦點(diǎn)問題，近年在相關(guān)保護(hù)技術(shù)的引領(lǐng)下，相關(guān)操作理念也取得了顯著的發(fā)展和更新。

　　國內(nèi)外專家普遍認(rèn)為甲狀腺術(shù)中必須肉眼識別保護(hù)喉返神經(jīng)，處理甲狀腺上極時能夠識別喉上神經(jīng)，更加有利于保證聲音質(zhì)量。近5年，術(shù)中喉返神經(jīng)監(jiān)測技術(shù)也逐漸得到國內(nèi)甲狀腺外科醫(yī)生的廣泛認(rèn)可。2013年，中國醫(yī)師協(xié)會外科醫(yī)師分會甲狀腺外科醫(yī)師專業(yè)委員會發(fā)布《甲狀腺及甲狀旁腺手術(shù)中神經(jīng)電生理監(jiān)測臨床指南（中國版）》。至2014年，國內(nèi)已有132家醫(yī)院可實(shí)現(xiàn)在甲狀腺術(shù)中應(yīng)用神經(jīng)監(jiān)測技術(shù)。特別值得一提的是，在甲狀腺術(shù)中監(jiān)測時不僅可實(shí)時監(jiān)測喉返神經(jīng)，甚至喉上神經(jīng)功能變化，而且可以有效發(fā)現(xiàn)和解讀各種非肉眼可見的喉返神經(jīng)損傷機(jī)制早期避免牽拉、電熱、卡壓等高風(fēng)險操作。喉返神經(jīng)保護(hù)已受到越來越多的外科醫(yī)生重視，并發(fā)癥明顯減少。

　　傳統(tǒng)甲狀腺旁腺的保護(hù)主要依賴肉眼識別和保護(hù)。近年來，國內(nèi)專家在甲狀腺旁腺保護(hù)領(lǐng)域，享有國外醫(yī)生尚無法實(shí)現(xiàn)的優(yōu)勢，即可以術(shù)中輔以納米碳示蹤技術(shù)對于旁腺負(fù)顯影（甲狀腺組織及周圍淋巴結(jié)呈黑色顯影，而甲狀旁腺不顯影）以利于識別和保護(hù)。在定位甲狀旁腺后更加精準(zhǔn)定位甲狀旁腺血供，尤其是在清掃中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)時，有效避免甲狀旁腺血供損傷同時，也有利于中央組淋巴結(jié)切除更加徹底。部分甲狀旁腺甚至位于甲狀腺內(nèi)，在確認(rèn)的情況下，進(jìn)行甲狀旁腺自體移植到帶狀肌或者胸鎖乳突肌上，可有效的避免永久性甲狀旁腺功能低下。

　　3.甲狀腺癌風(fēng)險分層評估體系

　　甲狀腺癌AJCC/UICC分期及2009年ATA指南風(fēng)險分層對于甲狀腺癌預(yù)后評估具有重要指導(dǎo)意義。新版指南更加注重淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的范圍，甲狀腺癌基因突變狀態(tài)，以及特殊的組織類型等對甲狀腺癌風(fēng)險分層的影響。

　　3.1低風(fēng)險分層

　　原指南中，分化型甲狀腺癌低風(fēng)險分層包括腺體內(nèi)甲狀腺癌且不合并血管侵犯者。新版指南進(jìn)一步定義包含：

　　合并少量淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（如cN0，但是病理檢査發(fā)現(xiàn)S5枚微小轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)，轉(zhuǎn)移灶最大直徑均＜0.2cm）；

　　甲狀腺內(nèi)的濾泡亞型甲狀腺乳頭狀癌；

　　甲狀腺內(nèi)的分化型甲狀腺濾泡癌合并輕微被膜或者血管侵犯；

　　甲狀腺內(nèi)微小乳頭狀癌不論BRAF突變是否陽性，都屬于低風(fēng)險分層。

　　3.2中風(fēng)險分層

　　原指南中，分化型甲狀腺癌中風(fēng)險分層包括顯微鏡下侵及甲狀腺周圍軟組織，侵犯血管，核素治療時甲狀腺床外仍存在攝碘病灶，高侵襲性組織類型。新版指南進(jìn)一步定義包含：

　　淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（cN1，病理檢査發(fā)現(xiàn)＞5枚轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)，轉(zhuǎn)移灶最大直徑均＜3cm）；

　　BRAF突變陽性的甲狀腺腺內(nèi)乳頭狀癌（直徑1～4cm）；

　　BRAF突變陽性的多灶的甲狀腺微小癌合并腺外浸潤。

　　3.3高風(fēng)險分層

　　原指南中，分化型甲狀腺癌高風(fēng)險分層包含明顯的腺外浸潤，癌腫未完整切除，證實(shí)存在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，以及術(shù)后高Tg水平提示遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者。新版指南特別提出：

　　合并較大淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（任何淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶直徑＞3cm）；

　　甲狀腺濾泡癌突破被膜侵及血管均屬于高風(fēng)險分層。

　　國內(nèi)關(guān)于甲狀腺癌長期隨訪的研究尚十分有限，ATA指南中各項(xiàng)指征直接應(yīng)用于我國甲狀腺癌病人是否適合，是否需要等待國內(nèi)循證醫(yī)學(xué)依據(jù)支持，仍然期待更多的專家共識。

　　但是，不可否認(rèn)，新版指南再次對國內(nèi)外甲狀腺癌規(guī)范化診治理念進(jìn)行了里程碑式的更新，徹底顛覆了甲狀腺癌傳統(tǒng)診治隨意性強(qiáng)，規(guī)范化診治體系不完善、診療指征含糊、不確切等弊端。

　　更加注重超聲檢査聯(lián)合FNA及分子診斷的甲狀腺癌影像定位-細(xì)胞病理-分子靶標(biāo)多層次早期診斷體系，術(shù)前更加精準(zhǔn)的實(shí)現(xiàn)甲狀腺風(fēng)險分層，使甲狀腺治療體系中的手術(shù)策略有章可循，有理可依，有效避免腫瘤殘留和復(fù)發(fā)，同時盡量為低風(fēng)險病人保留腺體功能。

　　極大推進(jìn)甲狀腺癌規(guī)范化診治理念更加精細(xì)化，循證醫(yī)學(xué)化，甚至在中國甲狀腺癌國家行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)即將出臺之際，推動我國規(guī)范化甲狀腺癌診治理念邁向“國標(biāo)”化的新時代。