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成人甲狀腺乳頭狀癌可能源于兒童期

摘要：甲狀腺癌發(fā)生發(fā)展的三階段學說,即初始突變期、限制性生長期和無限制生長期。大多數(shù)成人的甲狀腺癌可能是發(fā)生在兒童期。成人的甲狀腺微小癌是兒童期甲狀腺癌停止在限制性生長期的結果。這個學說有待于兒童甲狀腺癌長期隨訪的證實。

 　　福島核泄漏發(fā)生后1～3年,當?shù)?98577名18歲以下人口接受甲狀腺癌篩查。細針穿刺細胞學檢查證實甲狀腺癌110例(直徑>5mm),并有87例接受甲狀腺手術治療,甲狀腺癌患病率為36.8/10萬。其中16～18歲甲狀腺癌的患病率高達120/10萬,而同年齡組在日本甲狀腺癌登記庫的發(fā)病率是0.8/10萬。2016年第五屆輻射與健康國際專家研討會在日本福島召開。會議認為福島的高甲狀腺癌檢出率與核輻射無關,而是規(guī)范篩查的結果。福島的篩查結果再次證明隱匿型甲狀腺癌在兒童的高存在率。

　　劍橋大學Williams據(jù)此提出了甲狀腺癌發(fā)生發(fā)展的三階段學說,即初始突變期、限制性生長期和無限制生長期。大多數(shù)成人的甲狀腺癌可能是發(fā)生在兒童期。成人的甲狀腺微小癌是兒童期甲狀腺癌停止在限制性生長期的結果。這個學說有待于兒童甲狀腺癌長期隨訪的證實。
 
　　最近,美國預防醫(yī)學工作組在《美國醫(yī)學會雜志》(TheJournaloftheAmericanMedicalAssociation,JAMA)撰文,近10年來美國甲狀腺癌的發(fā)病率以每年4.5%的速度增長,2013年美國甲狀腺癌的發(fā)病率已經(jīng)達到15.3/10萬,是增長最快的實體腫瘤。但是大多數(shù)的甲狀腺癌預后良好,5年存活率達到98.1%。美國預防醫(yī)學工作組明確提出:反對在無癥狀的人群實施甲狀腺癌篩查[1],因為篩查可以導致甲狀腺癌的過度診斷。許多非甲狀腺疾病死亡的尸檢報告也證實了隱匿性甲狀腺癌的檢出率高達11%[2]。這個巨大的甲狀腺癌「蓄水池」成為「過度診斷」的源頭。福島的兒童甲狀腺癌篩查為我們提供了兒童人群存在甲狀腺癌「蓄水池」的有力證據(jù)。
 
　　福島兒童甲狀腺癌篩查
 
　　2011年3月11日13時46分,日本福島發(fā)生里氏9.0級地震,地震引發(fā)了約10m高的海嘯。地震毀壞了福島第一核電站,造成大規(guī)模的核泄露。為了保障核污染地區(qū)兒童的甲狀腺健康,2011年9月至2014年3月日本政府啟動了「福島兒童甲狀腺癌篩查」第一期項目,目的是獲得該地區(qū)甲狀腺癌的基線資料,以利隨訪甲狀腺癌的增長趨勢。應用甲狀腺B超篩查<18歲人口298577人,獲得>5mm甲狀腺結節(jié)者2251例(0.7%)。細針穿刺細胞學檢查證實甲狀腺癌110例(36.8/10萬),87例已經(jīng)接受甲狀腺手術治療。病理證實甲狀腺乳頭狀癌(papillarythyroidcarcinoma,PTC)83例,未分化甲狀腺癌(anaplasticthyroidcancer,ATC)3例,良性結節(jié)1例。<5mm的甲狀腺結節(jié)未做進一步檢查[3]。
 
　　篩查結果分析
 
　　1.福島兒童甲狀腺癌篩查。手術病理證實福島6～18歲兒童甲狀腺癌(>5mm)患病率是28.8/10萬。福島的篩查沒有對<5mm的甲狀腺結節(jié)做進一步的檢查。如果做進一步檢查,患病率會更高。日本國家癌癥登記中心同年齡組甲狀腺癌發(fā)病率僅為0.8/10萬[4]。其中福島16～18歲青少年的患病率最高,達到120/10萬。兒童的隱匿型甲狀腺癌尸檢報告甚少。Bondeson等[5]和Franssila等[6]總結>15歲兒童尸檢的隱匿型甲狀腺癌的檢出率是33.6%,說明兒童與成人一樣存在龐大的隱匿性甲狀腺癌的「蓄水池」。這樣就不難解釋福島篩查發(fā)現(xiàn)兒童甲狀腺癌的高患病率。綜上所述,福島篩查在核泄漏事故的特殊背景下,在國際上首次大規(guī)模篩查兒童甲狀腺癌,為兒童人群存在巨大的甲狀腺癌蓄水池提供了有力證據(jù)。
 
　　2.兒童甲狀腺結節(jié)的患病率。為了證實福島調(diào)查技術的準確性,2013年,Hayashida等[7]對日本與本次核泄露無關的青森、山梨和長崎3個行政區(qū)4365名3～18歲兒童做甲狀腺B超篩查。甲狀腺結節(jié)患病率是1.65%。其中>5mm的甲狀腺結節(jié)患病率是1.01%,這個結果與福島地區(qū)<18歲兒童甲狀腺結節(jié)B超檢出率(>5mm)0.7%接近,也與美國甲狀腺學會(AmericanThyroidAssociation,ATA)2015年頒布的《兒童甲狀腺癌和甲狀腺結節(jié)處理指南》報告B超兒童甲狀腺結節(jié)的檢出率1.0%～1.5%接近[8]兩個報告佐證福島甲狀腺B超篩查技術是可以信賴的。
 
　　3.兒童甲狀腺癌發(fā)病年齡。切爾諾貝利的甲狀腺癌流行病學研究證實:與核輻射相關的兒童甲狀腺癌發(fā)病高峰在<5歲的兒童。特別是嬰兒,97.6%的甲狀腺癌發(fā)生在<10歲,然后隨年齡增長逐步下降。一項研究顯示:輻射發(fā)生后0～5歲兒童發(fā)生甲狀腺癌的幾率是10～15歲兒童的5倍。暴露輻射的年齡越小,甲狀腺癌發(fā)生的幾率越高。每增加10歲,甲狀腺癌的發(fā)病風險下降70%[9]。但是,福島兒童的甲狀腺癌高峰發(fā)生在15～18歲。最年輕的病例是6歲,青少年的發(fā)病率是嬰幼兒的10倍[10]。這個證據(jù)也說明福島兒童甲狀腺癌的高患病率不是核輻射造成的。
 
　　4.核輻射劑量。核泄漏初期,99.96%的0～9歲兒童測得的輻射劑量<5mSv。這個劑量僅為切爾諾貝利核事故的1/7。一般認為,>50mSv的輻射劑量可以引起甲狀腺癌。最近,Ohira等[11]比較了福島核污染地區(qū)暴露于高、中、低3個輻射區(qū)域的甲狀腺癌發(fā)病率,分別為47.7/10萬、35.3/10萬和39.1/10萬,沒有顯著差異。這個結果說明福島篩查獲得的兒童甲狀腺癌的患病率與輻射的劑量沒有關系。
 
　　5.核輻射暴露的時間。福島的第一期篩查在2011年9月至2014年3月完成,距離核泄露發(fā)生時間在3年之內(nèi)[3]。而切爾諾貝利核事故發(fā)生后4～5年才出現(xiàn)甲狀腺癌患病率上升。這個證據(jù)也支持福島兒童甲狀腺癌高患病率與輻射的因素無關。
 
　　6.甲狀腺癌的分子遺傳標志。兒童甲狀腺癌以基因重組(RET/PTC)為主。切爾諾貝利PTC的RET/PTC重組超過50%,而BRAF突變的發(fā)生率僅有0%～17%。但是福島兒童甲狀腺癌的分子遺傳標志與切爾諾貝利的恰恰相反,RET/PTC的基因重組發(fā)生率僅有10.3%,而BRAF突變卻高達63.2%[12]。福島兒童甲狀腺癌的分子遺傳特點進一步說明福島兒童甲狀腺癌與核輻射缺乏聯(lián)系。
 
　　甲狀腺癌發(fā)生發(fā)展三階段學說
 
　　韓國學者Lee等[2]最近總結15項報告,尸檢的隱匿型甲狀腺癌檢出率為1.0%～35.6%。8619例甲狀腺尸檢結果,發(fā)現(xiàn)989例(11.5%)隱匿型甲狀腺癌。腫瘤直徑1～3mm,30.5%為多灶性,10%已經(jīng)發(fā)生頸部淋巴結轉(zhuǎn)移。隱匿型甲狀腺癌大多數(shù)呈硬化型,說明它們存在的時期很長。我們不禁發(fā)問:何時開始這樣大量的甲狀腺癌相安無事地伴隨著我們生存呢?福島兒童甲狀腺癌篩查結果告訴我們:大多數(shù)成人的PTC可能起源于兒童或青少年時期。試想,如果沒有此次因核事故啟動的甲狀腺癌篩查,以日本兒童甲狀腺癌登記0.8/10萬發(fā)病率,這些無癥狀的甲狀腺癌是根本不可能被發(fā)現(xiàn)的。如果不被發(fā)現(xiàn),這些甲狀腺癌有兩個發(fā)展可能:一個是在抑癌因素(包括遺傳和環(huán)境因素)占優(yōu)勢的條件下,大多數(shù)的腫瘤生長緩慢,無癌癥的臨床表型。成年期后發(fā)展為隱匿型甲狀腺癌或者甲狀腺微小癌,伴隨宿主的終生;另一個發(fā)展可能是少數(shù)腫瘤在致癌因素(多次基因突變和致癌物作用)占優(yōu)勢的條件下,腫瘤可能逃脫了生長限制束縛,喪失了分化的功能,發(fā)展為臨床甲狀腺癌,出現(xiàn)癌癥表型。如果腫瘤完全逃脫生長限制,則發(fā)展至ATC。據(jù)此劍橋大學Willimas教授提出了甲狀腺癌發(fā)生發(fā)展的「三階段」學說,即初期的突變、限制性生長和無限制性生長三個階段[10]。
 
　　Williams教授[10]認為甲狀腺癌源自分化的濾泡上皮細胞。所以甲狀腺癌的發(fā)展與濾泡上皮細胞的生長模式有關。不像永生的干細胞,甲狀腺癌的生長能力有限。第一階段是甲狀腺濾泡上皮細胞初始的突變,尚無惡性腫瘤的表型。第二階段進展為低度惡性腫瘤。這取決于兒童和青少年甲狀腺生長過程中繼續(xù)的突變。同時其進展也受到濾泡上皮細胞固有生長特性的限制。第三階段惡性腫瘤逃脫了這種生長限制,表現(xiàn)為生長速度加快,也獲得了更多的突變機會,發(fā)展為臨床甲狀腺癌。如果第三階段不發(fā)生,腫瘤將長期停留在第二階段,這就是十分常見的甲狀腺微小癌。微小癌的生物學基礎是缺乏最終的突變,而這種突變是腫瘤突破生長限制束縛的結果[10]。
 
　　甲狀腺癌三階段發(fā)生發(fā)展說是和甲狀腺濾泡上皮細胞的生長特性分不開的。兒童時期甲狀腺生長顯著快于成年期。因為突變都是發(fā)生在細胞有絲分裂的過程中。所以甲狀腺生長最快的時期也是發(fā)生突變機會最大的時期。進入成人期以后,由于甲狀腺細胞生長更加緩慢,突變的機會減少,腫瘤的增長速度也減慢。這個規(guī)律解釋了兒童期暴露輻射容易發(fā)生甲狀腺癌的原因。起自兒童期的甲狀腺乳頭狀微小癌(papillarythyroidmicrocarcinoma,PTMC),進入成年后受到成年甲狀腺細胞生長率的限制。所以PTMC具有漫長的潛伏期,很慢的凈生長率,所以僅有很低的概率發(fā)展為臨床甲狀腺癌(大約1/1000)。受到生長抑制的甲狀腺癌可能就是成年期看到的微小癌或隱匿癌。所以,甲狀腺微小癌是機體自身的抑癌因素戰(zhàn)勝致癌因素的結果。當然,三階段的學說目前尚缺乏循證醫(yī)學證據(jù)的支持。兒童甲狀腺癌長期隨訪也受到倫理的限制。
 
　　甲狀腺微小癌惰性生長的臨床證據(jù)
 
　　日本庫馬醫(yī)院從1993年開始對甲狀腺微小癌保守觀察,不做手術治療。2014年該院Ito等[13]總結了1235例甲狀腺微小癌,平均隨防75個月,無死亡病例,無遠處轉(zhuǎn)移病例。10年8.0%發(fā)生腫瘤生長(腫瘤生>3mm);3.8%出現(xiàn)新的頸部淋巴結轉(zhuǎn)移。Ito等還發(fā)現(xiàn)出現(xiàn)腫瘤增長和新發(fā)淋巴結轉(zhuǎn)移的患者再做手術,不影響他們的預后。日本甲狀腺微小癌患者接受保守治療的比例在顯著增加。根據(jù)庫馬醫(yī)院統(tǒng)計,從1993年的28%增長至2013年的54.8%;另有日本學者Sugitani等[14]保守觀察(未手術)230例甲狀腺微小癌,平均隨訪5年。90%腫瘤大小無變化,3%縮小,7%腫瘤增大(腫瘤生長>3mm),1%發(fā)生新發(fā)頸部淋巴結轉(zhuǎn)移,無遠隔轉(zhuǎn)移。2015年9月的ATA年會上,美國學者TuttleRM和BritoJP報告在紐約斯隆凱瑟琳紀念醫(yī)院接受保守治療的296例低危PTC患者隨訪20個月的結果。96%的患者病情無進展;2.6%腫瘤增大>3mm,無新發(fā)臨床淋巴結轉(zhuǎn)移;接受手術者,術中未發(fā)現(xiàn)淋巴結轉(zhuǎn)移。美國學者獲得了與日本學者相似的結論[15]。這些證據(jù)都說明PTMC的惰性生物學特征。
 
　　最新版ATA指南接受了甲狀腺癌過度診斷的新理論。新指南推薦:
 
　　(1)僅對>10mm的甲狀腺結節(jié)評估其良惡性;<10mm甲狀腺結節(jié)僅在下述情況下,需要評估良惡性:惡性B超影像,淋巴結轉(zhuǎn)移,童年時期頭頸部放射線暴露,一級親屬甲狀腺癌家族史。
 
　　(2)極低危的甲狀腺微小癌可以觀察,不做手術治療。
 
　　(3)既不推薦也不反對應用B超篩查甲狀腺癌[16]。而最近美國預防醫(yī)學工作組明確提出反對在無癥狀人群篩查甲狀腺癌[1]。
 
　　啟示和思考
 
　　福島兒童甲狀腺癌篩查結果為PTC發(fā)生發(fā)展的「三階段」學說提供了有力的循證醫(yī)學證據(jù)。當然,這個理論尚缺乏大樣本前瞻研究的支持?！溉A段」的理論為克服甲狀腺癌過度診斷和過度治療提供了重要的理論基礎和研究思路。如何預防兒童和青少年時期的甲狀腺細胞突變?如何避免成年期的甲狀腺癌細胞再度突變?如何確認甲狀腺癌的抑癌因素和致癌因素?如何通過分子標志識別那些抑癌因素占優(yōu)勢的甲狀腺癌,避免接受過度治療?如何對那些致癌因素占優(yōu)勢,有可能發(fā)展為臨床甲狀腺癌做到早期發(fā)現(xiàn)和早期治療?我們都應當有所作為,也必須有所作為。
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