本文首先介紹一個生物素干擾甲狀腺指標(biāo)檢驗，結(jié)果誤診為Graves病甲狀腺功能亢進(jìn)癥的臨床實例，并借此思考正確診斷甲狀腺疾病的要素，倡導(dǎo)堅持以患者為中心，重視化驗單之外的信息，合理看待輔助檢查在疾病診斷中的權(quán)重。

　　甲狀腺疾病是最常見的內(nèi)分泌疾病。隨著實驗室檢驗技術(shù)的快速發(fā)展，垂體-甲狀腺軸激素和甲狀腺自身抗體檢測的靈敏性和精確度都有了很大的提高，為診斷甲狀腺疾病提供了重要依據(jù)。但與此同時，部分醫(yī)生在臨床實踐中出現(xiàn)片面倚重化驗單結(jié)果的傾向。本文將由一個生物素干擾檢驗而被誤診者的發(fā)現(xiàn)和處置作引，與讀者共同思考正確診斷甲狀腺疾病不可或缺的要素。

　　一、臨床實例

　　患者女性，29歲，因「孕前檢查發(fā)現(xiàn)甲狀腺功能異常22天」來診?；颊?2天前因計劃妊娠，就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院進(jìn)行甲狀腺相關(guān)檢查(Roche電化學(xué)發(fā)光檢測試劑)，結(jié)果提示：促甲狀腺激素(TSH)0.09mU/L(參考范圍0.27～4.20mU/L，下同)、游離甲狀腺素(FT4)43.33pmol/L(12～22pmol/L)、游離三碘甲腺原氨酸(FT3)17.60pmol/L(3.1～6.8pmol/L)、TSH受體抗體(TRAb)37IU/L(0～1.75IU/L)、甲狀腺過氧化物酶抗體(TPOAb)471IU/ml(0～34IU/ml)、甲狀腺球蛋白抗體(TgAb)689IU/ml(0～115IU/ml)。診斷為「Graves病甲狀腺功能亢進(jìn)」，建議「暫避孕，丙硫氧嘧啶100mg，1日3次口服」?；颊咭驘o自覺癥狀，遵醫(yī)囑口服藥物4天后即自行停藥，停藥17天至本院求診。既往健康，無心慌、手顫、煩躁易怒、多汗或便次增多等癥狀，月經(jīng)正常，日常規(guī)律健身，體重?zé)o明顯變化。近2年自覺脫發(fā)較前明顯。否認(rèn)近期大劑量碘攝入史。

　　體格檢查：血壓125/70mmHg(1mmHg＝0.133kPa)，體溫36.4℃，心率78次/min。毛發(fā)分布正常，淺表淋巴結(jié)不大。無突眼，無手顫、舌顫。甲狀腺不大，頸部未觸及包塊。心、肺及腹部體格檢查未見明顯異常。雙下肢不腫。

　　輔助檢查：甲狀腺功能和甲狀腺自身抗體(AbbottArchitect化學(xué)發(fā)光微粒子免疫檢測試劑)：TSH3.26mU/L(0.35～4.94mU/L)、FT412.90pmol/L(9.01～19.05pmol/L)、FT34.19pmol/L(2.63～5.70pmol/L)、TPOAb0.06IU/ml(0～5.61IU/ml)、TgAb0.79IU/ml(0～4.11IU/ml)。TRAb(Roche電化學(xué)發(fā)光檢測試劑)>40IU/L(0～1.75IU/L)。同次采血血清使用Roche電化學(xué)發(fā)光檢測試劑復(fù)測：TSH0.07mU/L、FT437.02pmol/L、FT319.41pmol/L、TPOAb515IU/ml、TgAb699IU/ml。肝功能、血常規(guī)、性激素結(jié)合球蛋白正常范圍。甲狀腺超聲：甲狀腺大小、回聲和血流未見異常。甲狀腺核素顯像：甲狀腺攝取功能正常。

　　鑒于Roche檢測試劑測得的甲狀腺指標(biāo)結(jié)果與其臨床表現(xiàn)和影像學(xué)檢查結(jié)果不符，且與Abbott試劑檢測結(jié)果差距巨大，遂向該就診者反復(fù)核對病史。結(jié)合近期國外有關(guān)生物素干擾部分激素檢測試劑的報道，特別追問其保健品攝入史。就診者補充病史：旅居美國3年，因自覺脫發(fā)明顯，于半年前開始服用生物素10mg/d。考慮生物素干擾實驗室檢測結(jié)果的可能性大，遂囑其停用生物素3天和1周后分別再次復(fù)查(Roche試劑)：TSH2.89、3.01mU/L，F(xiàn)T420.4、18.8pmol/L，F(xiàn)T35.8、5.4pmol/L，TPOAb33、20IU/ml，TgAb99、87IU/ml，TRAb4.77、0.90IU/L。上述指標(biāo)除TRAb于停藥3天時略高外，均處于參考值范圍內(nèi)。由此，判定就診者未患Graves病，其甲狀腺功能和抗體正常。

　　二、實例解析

　　本案例中，就診者服用的生物素又被稱為維生素H，是羧化酶反應(yīng)的重要輔因子。健康人對生物素的日需求量約30～100μg。由于具有維持皮膚健康、改善脫發(fā)等作用，高劑量(最高可達(dá)10mg/片)的生物素已成為美國最常見的非處方保健藥物之一，服用者的生物素攝入量遠(yuǎn)超日需求量。包括Roche電化學(xué)發(fā)光和BeckmanCoulter化學(xué)發(fā)光試劑在內(nèi)的部分免疫分析檢驗試劑利用高親和力鏈霉親和素-生物素相互作用，將反應(yīng)體系中的免疫復(fù)合物結(jié)合到固相載體上，因此大量外源性生物素攝入造成與鏈霉親和素結(jié)合的可發(fā)光復(fù)合體大大減少，發(fā)光強度降低，導(dǎo)致最終檢驗結(jié)果受到干擾——在夾心法原理的免疫分析試劑(如Roche的TSH)中，檢測結(jié)果與發(fā)光強度成正比，故報告值低于實際；而在競爭法原理的免疫分析試劑(如Roche的T3、T4、TPOAb、TgAb和TRAb)中，檢測結(jié)果與發(fā)光強度成反比，故報告值高于實際。

　　因此，本案例呈現(xiàn)出與Graves病甲狀腺功能亢進(jìn)癥類似的實驗室指標(biāo)變化結(jié)果。生物素對甲狀腺指標(biāo)檢測的干擾并非個例，美國和德國學(xué)者于2016年先后在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》、《臨床內(nèi)分泌代謝雜志》和《甲狀腺》上進(jìn)行了多宗報道。在2016年出版的美國甲狀腺學(xué)會《甲狀腺功能亢進(jìn)癥和其他原因所致的甲狀腺毒癥診治指南》中，新增了對生物素干擾的介紹。本文作者之一也觀察了自身服用生物素前和服用生物素(10mg/d)1個月后的甲狀腺功能和抗體指標(biāo)(Roche試劑)的變化——服用前均在正常范圍；服用后，未出現(xiàn)任何臨床不適，TSH0.11mU/L，F(xiàn)T429.98pmol/L，F(xiàn)T312.59pmol/L，TPOAb166IU/ml，TgAb317IU/ml，TRAb12.30IU/L；停用生物素1周，上述指標(biāo)恢復(fù)正常。而在未利用鏈霉親和素-生物素相互作用的AbbottArchitect化學(xué)發(fā)光微粒子免疫檢測平臺中，服用生物素前后的甲狀腺功能結(jié)果無明顯偏差。

　　三、引申思考

　　將這個案例誤診為Graves病甲狀腺功能亢進(jìn)癥，似乎理由充分，畢竟受外源性生物素干擾后的化驗結(jié)果是典型Graves病的實驗室指標(biāo)改變。但回顧整個診療過程，導(dǎo)致誤診的深層次原因是忽略了化驗單之外的信息，沒有遵循正確診斷甲狀腺疾病的要素。這些信息和要素如下。

　　1.認(rèn)真的病史采集和體格檢查。以患者為中心的行醫(yī)藝術(shù)，應(yīng)該更多重視全面、仔細(xì)的臨床評估。實驗室檢驗是甲狀腺疾病診斷的重要輔助手段，決不能替代臨床評估。實驗室結(jié)果必須與病史和臨床征象相結(jié)合進(jìn)行分析。當(dāng)看到與臨床表現(xiàn)「不符常理」的甲狀腺功能檢測結(jié)果時，不應(yīng)貿(mào)然診斷和確定治療方案。例如，本例求診者雖然有明顯異常的甲狀腺功能指標(biāo)和TRAb，但如果仔細(xì)問診和體格檢查，就會發(fā)現(xiàn)其并無Graves病甲狀腺功能亢進(jìn)的高代謝癥候群癥狀，亦無眼征、手顫或甲狀腺腫大等任何體征，并因此對如何解釋檢測結(jié)果產(chǎn)生疑問，而不是僅憑化驗單報告就診斷Graves病甲狀腺功能亢進(jìn)癥并給予丙硫氧嘧啶治療。

　　2.關(guān)注影響甲狀腺相關(guān)實驗室指標(biāo)結(jié)果的因素。這些因素包括且不局限于：

　　受檢者本身所處的特殊時期或基礎(chǔ)疾病，如：妊娠早期TSH水平受絨毛膜促性腺激素影響可低于普通人群參考值范圍；庫欣綜合征患者的TSH和T3、T4水平受大量皮質(zhì)醇影響可減低而呈現(xiàn)類似繼發(fā)性甲狀腺功能減退改變；重癥監(jiān)護(hù)室患者因3型脫碘酶表達(dá)增加導(dǎo)致血清T3水平降低的非甲狀腺病態(tài)綜合征；肝素治療期間激活的脂蛋白脂酶釋放游離脂肪酸將T4從結(jié)合蛋白中置換出來而引起高FT4血癥。

　　實驗室或檢測試劑的技術(shù)性問題，如本文中提到的生物素對利用高親和力鏈霉親和素-生物素相互作用的免疫分析試劑的干擾。再如：實驗室質(zhì)控未達(dá)標(biāo)導(dǎo)致的檢測結(jié)果漂移，體內(nèi)某指標(biāo)含量過高而致檢驗該指標(biāo)時出現(xiàn)「鉤狀效應(yīng)」引起結(jié)果假性降低，類風(fēng)濕因子等異嗜性抗體造成的檢驗結(jié)果假性升高等。臨床醫(yī)生和實驗室相關(guān)專業(yè)工作者對這些因素的掌握各有優(yōu)勢——前者往往因為直接面對受試者，可以收集其病史和其他相關(guān)臨床信息，但對檢測的原理和技術(shù)干擾因素知曉不多；而后者往往難以獲知受試者的詳細(xì)臨床信息，但對不同檢測平臺和試劑的特點更熟悉，對發(fā)現(xiàn)和解決檢測本身的問題更有經(jīng)驗和心得。因此，分析檢驗結(jié)果影響因素時，特別是針對「不符常理」的結(jié)果，需要臨床醫(yī)生和相關(guān)實驗室同事保持良好通暢的溝通機制和習(xí)慣，取長補短，互相提醒，共同合作。

　　3.及時了解甲狀腺疾病診斷領(lǐng)域的新進(jìn)展、新認(rèn)識。醫(yī)學(xué)是不斷發(fā)展進(jìn)步的科學(xué)，對甲狀腺疾病的認(rèn)識已較以往更深、更廣，疾病診斷的手段和技術(shù)也日新月異。這些新進(jìn)展、新認(rèn)識，往往通過學(xué)術(shù)論文和臨床指南、共識等形式發(fā)布和傳播。如想提高正確診斷疾病的能力，需要對這些信息有主動跟蹤和學(xué)習(xí)的意識，更新陳舊的觀念，優(yōu)化診斷的思維和流程。例如本文案例中涉及到甲狀腺功能亢進(jìn)癥診斷流程、檢測干擾因素和解決辦法等，在近1年的知名學(xué)術(shù)期刊論文和更新版疾病診治指南中，均可以找到解答。

　　四、總結(jié)

　　綜上，本文在介紹生物素干擾甲狀腺指標(biāo)檢驗結(jié)果的臨床實例的同時，更希望借助此文，提醒臨床工作者時時以患者為中心，正確認(rèn)識輔助檢查在疾病診斷中的權(quán)重，重視化驗單之外的信息，牢牢掌握臨床問診、體格檢查等基本功，對「不同尋?！沟膶嶒炇覚z查結(jié)果要認(rèn)真思考和排查影響因素，及時更新相關(guān)知識。在醫(yī)療實踐中遵循這些要素，才能提高正確診斷甲狀腺疾病的能力，減少可避免的誤診，同時也是良好職業(yè)精神的體現(xiàn)。